一、老年急性白血病常规剂量与减量化疗方案疗效对比观察（论文文献综述）
王筱淇[1]（2021）在《供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19+急性B淋巴细胞白血病造血干细胞移植后复发的临床研究》文中认为目的:伴随生物工程技术的不断发展,生物治疗在肿瘤治疗领域也开始受到关注,且取得良好的效果,逐渐经成为癌症领域的主要疗法之一。癌症生物治疗有很多种,其中常用如过继性细胞治疗、免疫疫苗、免疫调节剂等,各有一定的适用范围。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-T,CAR-T）疗法近年来开始应用于癌症治疗领域,且避免了传统细胞治疗的缺陷,通过基因编辑技术将结合肿瘤表位的CAR受体基因通过转染等的方式导入正常T细胞后,体外扩增后把足够数量的CAR-T细胞回输,通过嵌合抗原识别并清除肿瘤细胞达到杀伤肿瘤细胞的目的。近年来,以免疫细胞为基础的精准靶向治疗取得重大突破,CAR-T相关的临床试验在全世界范围内大规模开展,其中以靶向CD19 CAR-T细胞为代表的第二代CAR-T技术在血液系统肿瘤的治疗中应用最多,治疗难治/复发血液系统B细胞肿瘤有效率可达60-90%。CAR-T细胞根据T细胞来源分为自体、异体、干细胞诱导型,现在较常用的是自体T细胞。而对于移植后复发的患者,因为移植后强烈免疫抑制剂的使用,采集患者自身T细胞进行CAR-T制备,其活性可能受到影响导致白血病杀伤效能降低;同时,对于复发的患者,在采集单个核细胞的时候容易混入急性淋巴细胞白血病细胞可能影响制备效果。而采用HLA相合或者半相合的供者的T细胞则有许多优势,供者来源的T细胞是一种“健康”的T细胞,采集方便,质量可以保障,也是制备CAR-T细胞的重要来源。其优点在于:容易获得,避免肿瘤细胞污染,杀伤肿瘤能力强,尚需要观察的是其安全性,如移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）、细胞因子释放综合征（cytokine releasing syndrome,CRS）等。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblasticc leukemia,ALL）作为一种发病高的恶性血液病,占白血病中的15%,而在急性白血病当中以儿童最为常见,占据总体的80%,成人占30-40%。ALL诱导化疗之后的完全缓解率（complete remission,CR）达70-90%,3-5年无病生存率（disease free survival,DFS）30-60%。造血干细胞移植是目前治愈ALL的主要方法之一,但是,即便进行造血干细胞移植仍有30-60%的患者预后不良,而这也是导致ALL患者死亡的一个重要影响因素。由于各方面因素制约,当前对于难治/复发（Refractory/relapsed,R/R）ALL没有特别有效的治疗方法,目前的方法包括化疗,供者淋巴细胞输注（Donor Lymphocyte Infusion,DLI）和二次移植。但DLI对于ALL的效果并不显着,反而有很大可能诱发GVHD;二次移植的安全性需要考虑,挽救性二次移植的预后也相对不良且花费不菲。研究报道,复发后DLI和二次移植后1年总生存率仅20.74%和23%,因而很有必要探索新的有效治疗方案。供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发ALL有望成为此领域的重点疗法。本研究针对移植后复发的急性B淋巴细胞白血病患者开展供者来源CD19 CAR-T细胞治疗,以期提高缓解率,延长长期生存率。此项研究得到了陆军军医大学伦理委员会的批准,并在中国临床试验注册中心获批临床研究号:Chi CTR-OOC-16008447和Chi CTR-OIC-17012374。伦理委员会批件文号:Chi ECRCT-20160022和XYFY2017-KL033-01。方法:收集2015年7月至2019年3月国内9个移植中心共43例（我中心入组18例）确诊急性B淋巴细胞白血病患者,接受造血干细胞移植（HSCT）治疗且出现复发的患者,给于供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗,研究主要终点是有效性,次要终点是与安全性和有效性相关的协变量安全性,监测不良反应细胞因子释放综合征（cytokine releasing syndrome,CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS）、移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）,累积复发发生率（cumulative incidence of relapse,CIR）、无事件生存期（event-free survival,EFS）和总生存期等。中位随访时间18个月（范围为6-47个月）。结果:纳入本研究统计的43例CD19表达阳性的HSCT后复发B-ALL患者采用了供者来源CD19 CAR-T细胞治疗,其中29例男性,患者中位年龄24岁（4-60岁）,按照供者类型不同分为接受人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）全相合供者来源CAR-T细胞治疗的17例,HLA半相合供者来源的26例。复发情况为:微小残留病检测（measurable residual disease,MRD）0.01–5%13例,原始细胞5-50%20例,原始细胞>50%10例患者。从复发到CD19 CAR-T输注中位时间为42天（35-59天）。复发后患者的治疗包括停止免疫抑制（12例）,DLI（7例）,化疗（19例）,DLI联合化疗（5例）。CAR-T细胞输注前预处理方案包括以下三种:方案一:氟达拉滨,30mg/m2/d,持续2-4天,环磷酰胺,200mg/m2/d,持续2天;方案二:氟达拉滨,30mg/m2/d,3天,环磷酰胺,350mg/m2/d,,2天,阿糖胞苷,100mg/m2/d,4天;方案三:环磷酰胺500mg/m2/d,共3天。43例患者中,34例患者接受方案一,5例肿瘤负荷重的年轻患者接受方案二,方案三用于4例老年患者。根据CAR-T细胞共刺激分子的不同,接受CD19–28z CAR-T细胞18例,CD19-BBz CAR-T细胞25例。输注CD19 CAR-T细胞的中位数为1.76×106/kg。34例患者达到完全缓解（79.07%）。1年EFS及生存率是43.33%,达到完全血液学缓解且没有接受第二次移植的患者中1年的EFS和生存率为59.01%,1年CIR为41.0%。不良反应发生率:38例患者发生CRS（88.37%）,其中7例患者CRS≥3级;9例患者发生ICANS（20.93%）,均≤2级;2例患者出现了≤2级急性GVHD（4.65%）。2例患者出现CAR-T细胞治疗相关的严重CRS和多器官衰竭而导致死亡。此外,临床治疗时还易出现发热、粒细胞减少、贫血相关的副反应,而神经系统毒性包括头痛、有患者出现畏光症状,但是没有发生严重的脑水肿。有患者则出现恶心、纳差,肝酶升高（包括转氨酶及乳酸脱氢酶升高）、电解质紊乱、凝血常规异常（活化部分凝血酶原时间activated partial thromboplastin time,APTT延长）之类的毒副作用。CD19 CAR-T细胞输注后第9天数量达到高峰。输注后检测到的CAR-T细胞的中位间隔时间为89天,输注CAR-T细胞后,CAR-T细胞的峰值是4.85×105/L。结论:供者来源靶向CD19 CAR-T细胞是治疗移植后复发CD19+B-ALL的有效手段之一。
黄家福[2]（2021）在《单倍体移植及同胞全相合移植治疗成人急性髓系白血病的临床研究》文中指出一 背景及目的急性髓系白血病（AML）是起源于髓系祖细胞的恶性肿瘤,40-60%患者合并细胞遗传学及分子生物学异常,发病的中位年龄超过65岁。约70%的AML患者在初始诱导化疗之后可获得完全缓解（CR）,约30%的患者在两个疗程的诱导后仍未能达到CR;此外,在CR的患者中,还有过半最终复发,预后很差。CR之后,合适的缓解后治疗（PRT）对预防白血病复发至关重要。PRT通常包括以阿糖胞苷为基础的大剂量巩固化疗,自体造血干细胞移植（auto-HSCT）以及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。Allo-HSCT是预防疾病复发的最有效手段,对于复发/难治性AML患者来说,allo-HSCT也是唯一可能的治愈手段。HLA位点全相合的同胞兄弟姐妹供者（MSD）是allo-HSCT的第一选择,然而,70%的患者无法获得合适的MSD。越来越多的研究表明,单倍体移植（HID-HSCT）的疗效与MSD-HSCT相似。对于缺乏MSD的恶性血液病病人来说,HID-HSCT是安全有效的治疗选择。然而,对于HID-HSCT在AML的PRT中是否具有与MSD-HSCT同等的疗效,目前仍然存在争议。一些移植中心报导了两种供者类型的移植对于CR AML的疗效相似,也有一些移植中心认为,作为AML的PRT选择,MSD仍然优于HID-HSCT。对于HID-HSCT在复发/难治性AML中是否有同等的疗效,目前也存在一些争议,不同的研究中心报导的结论不一。How等的回顾性研究中,HID与无关供者移植（MUD）、MSD移植治疗复发/难治性AML的总生存率（OS）、无病生存率（RFS）、复发率以及非复发死亡率（NRM）等主要指标均无明显差异。苏州大学第一附属医院的研究也显示了类似的结果。而Battipaglia等在一项EBMT资料的较大规模回顾性研究中,比较MSD和HID-HSCT治疗复发难治性AML的结果,发现单倍体组的OS、RFS显着差于同胞全相合组,作者因此认为,对于复发难治性AML的allo-HSCT,MSD仍然是金标准。由于较多的合并症以及较高的NRM,老年AML患者通常并不选择行allo-HSCT。随着预处理方案,GVHD防治以及支持治疗等技术的进步,接受allo-HSCT的患者年龄上限由40-45岁逐渐提高到目前的75岁以上。越来越多的研究表明,allo-HSCT可以改善老年AML的预后,提高总体生存率。相对于年轻患者,老年人获得合适MSD的机会更小,因为患者的同胞兄弟姐妹往往也同是高龄,身体素质可能并不适合作为allo-HSCT供者。作为一种替代移植方案,老年人HID移植的研究目前相对有限。对于HID移植是否可以安全、有效的治疗老年AML,研究也相对有限。为了客观比较和评价HID、MSD移植在AML PRT的疗效,在复发/难治性AML患者的疗效以及在老年AML患者的疗效,我们回顾性研究2012年1月-2018年12月在南方医院血液科接受MSD或HID移植的AML患者资料,比较两种移植类型的造血重建、GVHD、复发率、NRM、RFS以及OS。目的是为AML患者的PRT选择、复发/难治性AML的供者选择以及老年AML患者的供者选择提供循证医学证据。二 方法我们回顾性分析了南方医院血液科2012年1月至2018年12月间接受MSD或HID移植的成人AML患者的资料。在第一部分中,纳入了435例CR AML患者,包括204例MSD移植以及HID例单倍体移植;在第二部分中,纳入63例复发/难治性AML患者,包括27例MSD以及36例HID移植;在第三部分中,纳入92例年龄≥50岁的AML患者,包括49例MSD以及43例HID移植。患者的疾病临床资料包括年龄、性别、移植前疾病状态、预处理方案、供者类型（HID/MSD）等。所有患者均接受清髓的预处理方案。MSD移植组使用环孢素/A（CsA）或CsA+甲氨蝶呤（MTX）预防GVHD,HID组使用CsA+MTX+抗胸腺球蛋白（ATG）+霉酚酸酯（MMF）预防GVHD。HID组的移植物为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的骨髓干细胞联合外周血干细胞,MSD组的移植物为G-CSF动员的外周血干细胞。对比两种供者类型HSCT后造血重建、GVHD、复发、NRM、RFS以及OS等,分别分析比较HID移植和MSD移植治疗CR AML,复发/难治性AML以及年龄≥50岁的老年AML患者的疗效。所有的统计分析由SPSS 24软件完成。三 结果1.第一部分435例CR AML患者中,HID组和MSD组的Ⅱ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率是42.0±3.2%vs 22.1±2.9%（P=0.000）;Ⅲ-Ⅳ°急性GVHD 累积发生率为 11.3±2.1%vs 10.2±2.3%（P-0.773）。移植后2年内,HID组和MSD组的累积慢性GVHD发生率为44.1±3.5%vs 38.7±3.6%（P=0.167）;累积慢性广泛性GVHD发生率为14.8±2.5%vs 17.3±2.8%（P=0.671）。移植后1年内,HID组和MSD组的CMV累积感染率是66.8±3.1%vs 35.3±3.3%（P=0.000）;EBV 累积感染是 41.1±3.2%vs 14.2±2.4%（P=0.000）。总体 435 例患者中,103例移植后复发,两组的3年累积复发率分别为20.8±2.8%vs 28.3±3.4%（P=0.217）;46例患者出现非复发死亡,两组的NRM分别为13.1±2.3%vs 8.6±2.1%（P=0.147）。HID组和 MSD 组的 3 年累积 OS 为 70.2±3.0%vs 69.7±3.2%（P=0.962）;3 年累积 RFS 为 67.2±3.1%vs 66.4±3.4%（P=0.744）。亚组分析,遗传学低危组,HID组和MSD组各有26例和30例患者,两组的 3 年复发率、OS 以及 RFS 分别为 13.4±7.2%vs 17.9±7.4%（P=0.714）,72.6±8.8%vs 80.0±7.3%（P=0.571）和69.2±9.1%vs 76.7±7.7%（P=0.500）。遗传学中危组,HID组和MSD组各有76例和72例患者,两组的3年复发率、OS以及RFS分别为20.3±4.8%vs 22.3±5.1%（P=0.941）,73.5±5.1%vs 74.8±5.1%（P=0.708）和 69.6±5.3%vs 71.6±5.4%（P=0.580）。遗传学高危组,HID组和MSD组各有129例和102例患者,两组的3年复发率、OS 以及 RFS 分别为 22.5±3.9%vs 36.8±5.2%（P=0.074）,67.8±4.2%vs 63.1±4.8%（P=0.478）和 65.4±4.2%vs 59.8±5.0%（P=0.673）。2.第二部分63例复发/难治性AML患者中,HID组和MSD组的Ⅱ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率是 50.0 ± 8.2%vs 24.1±8.0%%（P=0.037）;Ⅲ-Ⅳ°急性 GVHD 累积发生率为 16.7±6.2%vs 14.8±6.8%（P=0.848）。移植后2年内,HID组和MSD组的累积慢性GVHD发生率为48.0±10.5%vs 39.0± 12.2%（P=0.611）;累积慢性广泛性GVHD 发生率为 11.1±6.3%vs 14.6±8.1%（P=0.783）。移植后1年内,HID组和MSD组的CMV累积感染率是72.2±7.5%vs 40.7±9.5%（P=0.019）;EBV 累积感染率是 52.8±8.3%vs 18.5±7.5%（P=0.000）。总体 63例患者中,37例移植后复发,两组的3年累积复发率分别为58.0±9.1%vs 72.5±9.6%（P=0.582）;11例患者出现非复发死亡,两组的NRM分别为23.8±8.2%vs 18.4±8.6%（P=0.640）。中位随访31.3个月（范围,0.4-76个月）,18例患者存活,45例死亡。HID组和MSD组的3年累积OS为33.3±7.9%vs 28.8±8.9%（P=0.863）;3年累积RFS为30.6±7.2%vs 21.6±8.1%（P=0.714）。3.第三部分92例年龄≥50岁的AML患者中,HID组和MSD组的Ⅱ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率是44.2±7.6%vs 22.4±6.0%（P=0.032）;Ⅲ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率为 18.6±5.9%vs 12.2±4.7%（P=0.390）。移植后2年内,HID组和MSD组的累积慢性GVHD发生率为45.3±5.7%vs 32.7±6.2%（P=0.290）;累积慢性广泛性GVHD发生率为 11.3±5.4%vs 18.3±5.9%（P=0.377）。移植后 1年内,HID组和MSD组的CMV累积感染率是65.1±7.3%vs 32.7±6.7%（P=0.004）;EBV累积感染率是44.2±7.6%vs 16.3±5.3%（P=0.006）。总体92例患者中,19例移植后复发,两组的3年累积复发率分别为23.2±7.2%vs 25.0±6.5%（P=0.850）;17例患者出现非复发死亡,两组的NRM分别为23.8±6.5%vs 15.2±5.3%（P=0.262）。中位随访29.6个月（范围,0.4-74.8个月）,58例患者存活,34例死亡。HID组和MSD组的3年累积OS为60.2±7.5%vs 65.1±6.8%（P=0.540）;3年累积RFS为58.1±7.5%vs 63.3±6.9%（P=0.525）。四结论1.HID-HSCT作为AML缓解后的治疗选择,具有和MSD-HSCT相似的疗效;HID-HSCT对于CR的遗传学高危组AML患者表现出更低的复发率,提示更强的GVL效应。2.HID-HSCT治疗复发/难治性AML的复发、RFS、OS以及NRM与MSD-HSCT相似;HID-HSCT作为复发/难治性AML的挽救性治疗选择,具有和MSD-HSCT同等的疗效。3.HID-HSCT作为老年AML的治疗选择,具有和MSD-HSCT同等的疗效;对于缺乏HLA全合同胞供者的老年AML患者,HID是安全有效的替代选择。
王志清[3]（2020）在《芪附扶正合剂联合低剂量传统化疗方案治疗老年急性髓系白血病（非M3）的疗效分析及机制研究》文中研究说明研究目的本研究通过比较传统低剂量化疗方案联合和不联合芪附扶正合剂（Modified Qifu Fuzheng Decoction,QFFZD）治疗老年急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）（非M3）的相关临床指标,包括缓解率、中医症候积分、复发率、生存率及感染发生率等,客观评价QFFZD在老年AML治疗中的临床疗效和安全性。再通过体外实验探讨QFFZD协同阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-C）对人急性髓系白血病HL-60细胞增殖及凋亡的影响,并探寻其分子学作用机制,为临床QFFZD辅助治疗AML提供科学依据。研究方法临床研究方法:根据患者治疗期间是否联合口服芪附扶正合剂中药,将58例老年AML患者分为观察组（30例）和对照组（28例）,观察组予低剂量传统化疗方案联合QFFZD口服,对照组仅予低剂量传统化疗方案治疗。比较两组患者的CR率、诱导治疗后中医症候积分变化情况、复发率、中位生存期、总生存率;同时比较两组患者诱导期感染发生率及远期感染发生率。实验研究方法:（1）采用20只SD雄性大鼠,适应性饲养后随机分为对照组与QFFZD治疗组,分别予2mL生理盐水和2mL生药浓度为1.68 g/mL QFFZD灌胃,连续7天。第8天麻醉后主动脉取血,分离得到上层血清,-80℃保存备用;2.采用MTT比色分析法检测不同浓度QFFZD含药血清、Ara-C单用和联合干预HL-60细胞24h和48h后对其的增殖抑制作用;（3）PI单染流式细胞术（FCM）用于检测QFFZD含药血清、Ara-C单用以及联合使用对HL-60细胞细胞周期的影响;（4）Annexin V/PI双染流式细胞术（Flow Cytometry,FCM）检测QFFZD含药血清、Ara-C单用以及联合使用对HL-60细胞的凋亡诱导作用;（5）免疫印迹实验（Western Blot,WB）检测QFFZD含药血清、Ara-C单用以及联合使用对HL-60细胞凋亡相关蛋白兔Bcl-2相关X蛋白（Bax）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）及其剪切体cleaved caspase-3、cleaved PARP以及Akt/p53信号通路相关蛋白的表达情况;（6）免疫印迹实验被用于检测Akt特异性抑制剂MK-2206 2HCL干预HL-60细胞后凋亡相关蛋白的表达情况。结果临床研究结果:观察组和对照组的CR率分别为66.7%、60.7%,差异无统计学意义（p>0.05）;在诱导化疗结束后改善中医症候积分方面,观察组明显优于对照组（p<0.05）;观察组的复发率略低于对照组,分别为55.0%和58.8%,但差异无统计学意义（p>0.05）;在远期生存方面,观察组和对照组的估计中位生存期分别为21.818.7个月和16.8±5.7个月,1年生存率分别为（60.3±9.4）%和（56.7±9.4）%,3年生存率分别为（39.0±9.8）%和（27.2±9.6）%,5年生存率分别为（27.9±9.7）%和（20.4±9.3）%,均未达到统计学差异（P=0.213）;在不良反应方面,观察组诱导期感染发生率（46.7%）与对照组（46.4%）相差不大;观察组远期的感染发生率（28.0%）低于对照组（34.9%）,差异有统计学意义（p<0.05）。实验研究结果:1.MTT比色分析法结果显示,相同干预时间下,QFFZD含药血清（2%、4%、6%、8%、10%）和 Ara-C（0.5μmol/L、1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L）单用以及联合使用对HL-60细胞的增殖抑制作用均呈浓度依赖性,与对照组相比,差异具有统计学意义（p<0.05）;不同浓度QFFZD含药血清和Ara-C单独和联合干预HL-60细胞24h和48h后,其对细胞的增殖抑制作用随着干预时间的延长而增强,差异具有统计学意义（p<0.05）;此外,相同干预时间下,二者联合使用对HL-60细胞的增殖抑制作用与二者单独使用对细胞的增殖抑制作用相比,差异具有统计学意义（p<0.05）。2.PI单染流式细胞术结果显示,与对照组相比,QFFZD含药血清（10%）和Ara-C（8μmol/L）单独以及联合干预HL-60细胞24h后,均能将HL-60细胞阻滞于G1期,两药联合时对HL-60细胞的周期阻滞作用更加明显（p<0.05）。3.流式细胞术检测QFFZD含药血清（10%）和Ara-C（8μmol/L）单独以及联合干预HL-60细胞24h后细胞的凋亡率。结果显示,单用以及联合使用均能诱导细胞发生凋亡,并且两药合用时凋亡效果更加明显（p<0.05）。4.QFFZD含药血清（10%）和Ara-C（8μmol/L）单独以及联合干预HL-60细胞24h后,采用Western blot法检测凋亡相关蛋白的表达情况,结果显示,促凋亡蛋白Bax以及执行凋亡程序的关键蛋白cleaved caspase-3、cleaved PARP的表达均明显高于空白组（p<0.05）,而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平则低于空白组（p<0.05）。与此同时,Akt/p53信号通路相关蛋白p-Akt的表达水平各给药组明显低于空白组（p<0.05）,而p53的表达水平各给药组则明显高于空白组（p<0.05）。5.在用QFFZD含药血清（10%）和Ara-C（8 μmol/L）共同干预HL-60细胞前,予Akt特异性抑制剂MK-2206 2HCL（5 nmol/L）预处理24h后,以Western Blot检测凋亡相关蛋白的表达情况。结果显示,Akt特异性抑制剂预处理后,凋亡相关蛋白Bax、cleaved caspase-3、cleaved PARP的表达明显降低（p<0.05）,而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达则有所升高（p<0.05）。结论临床研究表明,QFFZD联合低剂量传统化疗方案治疗老年AML较单纯应用化疗有一定优势,尤其体现在可以改善中医症候积分,降低远期感染发生率;随着服药时间的延长,一定程度上可延长中位生存期,提高3年及5年生存率的趋势（虽未达到统计学差别）。实验研究表明,1.芪附扶正合剂含药血清和阿糖胞苷在体外单用和联合使用均能以浓度和时间依赖的方式有效地抑制HL-60细胞的增殖,而且表现出两者之间可能存在协同或叠加效应。2.芪附扶正合剂含药血清和阿糖胞苷在体外单用和联合使用均能明显地提高处于G1期的HL-60细胞比率,同样表现出明显的协同作用。3.芪附扶正合剂含药血清和阿糖胞苷可诱导HL-60细胞发生凋亡,其过程可能是通过调控Akt/p53信号通路从而启动内源性细胞凋亡途径发挥作用。
卢俊[4]（2020）在《地西他滨治疗儿童R/R-AML和MDS的疗效观察及DUSP16在儿童AML中的机制研究》文中指出一、地西他滨治疗儿童R/R-AML和MDS的疗效观察目的:儿童难治/复发急性髓细胞白血病（refractory/relapsed acute myeloid leukemia,R/R-AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是国际治疗难题,治疗后完全缓解率低,且目前关于儿童髓系肿瘤的靶向治疗研究较少。目前关于地西他滨在儿童R/R-AML和MDS治疗中的报道较少,本研究将评估地西他滨联合低剂量化疗在儿童R/R-AML和MDS治疗中的治疗效果,为R/R-AML和MDS治疗提供参考。方法:回顾性分析以地西他滨联合低剂量化疗作为诱导缓解治疗方案的21例R/R-AML和MDS患儿的临床资料,评估该方案的治疗反应率、治疗相关毒副作用。不良反应分级根据美国国立肿瘤研究所常见毒性标准（Version4.0）进行判定。结果:21例患儿,包括MDS 3例,MDS转化为AML 4例,AML 14例（6例为2个标准诱导缓解治疗没有达到完全缓解,8例为AML复发）。诱导治疗一疗程后,15例获得缓解（CR/Cri）,4例部分缓解（PR）,2例未缓解（NR）,总有效率（ORR）为90.47%。常见不良反应为全血细胞减少及感染,未见脏器不可逆性损伤。结论:地西他滨联合低剂量化疗治疗儿童R/R-AML和MDS疗效显着,且不良反应较小,具有临床推广价值。二、异常甲基化基因DUSP16在儿童急性髓细胞白血病中的作用机制研究目的:基因甲基化修饰在儿童急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia,AML）的发生和发展中起重要作用。基因启动子CpG岛异常甲基化是抑癌基因失活的重要方式之一,双特异性蛋白磷酸酶16（dual specificity phosphatases,DUSP16）是在儿童AML大样本中成功筛选出的异常甲基化基因,且DUSP16基因在AML患儿中的作用尚未被阐明,因此,本研究将探索DUSP16基因启动子异常甲基化在儿童AML中发挥的作用及机制,为儿童AML的诊断和治疗奠定新的基础。方法:本研究采用自主设计的“三步法”策略,在儿童AML样本和对照组中筛选异常甲基化基因。使用细胞增殖、凋亡、细胞周期实验和动物实验评估DUSP16基因的功能。通过CpG岛预测软件methprimer分析DUSP16基因启动子区域的CpG岛分布情况;运用MSP（methlation specific PCR）和RT-PCR技术检测白血病细胞株和对照样本中DUSP16启动子区域的甲基化状态及其表达水平,共同分析DUSP16基因在AML细胞株中的异常甲基化情况。MSP和RT-PCR实验评估儿童AML和对照组骨髓细胞中DUSP16启动子区域的甲基化状态及其表达水平;RT-PCR检测经去甲基化药物地西他滨处理后儿童AML原代细胞中DUSP16的表达水平,并检测地西他滨处理后儿童AML原代细胞的增殖能力;对DUSP16基因在儿童AML中异常甲基化及其临床意义进行分析。聚类分析凋亡PCR芯片检测DUSP16过表达可能影响的凋亡相关基因,并进行IPA（Ingenuity Pathway Analysis）分析,寻找重要信号调节通路。构建GST-DUSP16融合蛋白表达载体,并运用免疫共沉淀技术检测DUSP16蛋白与组蛋白H3之间的相互作用;Western-blot检测组蛋白H3磷酸化位点的磷酸化水平。结果:“三步法”策略成功筛选出儿童AML中异常甲基化基因DUSP16。DUSP16功能实验结果显示DUSP16可以抑制MV4-11细胞的增殖;促进MV4-11细胞的凋亡;将MV4-11细胞的细胞周期阻滞于G1期;并能抑制小鼠的肿瘤负荷,延长小鼠生存期。CpG岛预测结果显示,DUSP16基因启动子区域存在2个明显的CpG岛;多株AML细胞株中DUSP16启动子呈现高甲基化状态,且DUSP16的表达量很低。儿童AML细胞中DUSP16启动子呈现高甲基化的频率明显高于对照组;定量PCR分析显示DUSP16在儿童AML中表达明显低于对照组;高度甲基化的AML样本中DUSP16表达量低于低甲基化的样本;RT-PCR检测显示6例儿童AML原代细胞经地西他滨处理后3例儿童AML原代细胞中DUSP16基因明显上调,且3例DUSP16明显上调的儿童AML原代细胞的增殖能力明显下降;分析儿童AML总生存时间显示,AML患儿DUSP16启动子高甲基化者,其生存时间明显短于非甲基化患儿组。聚类分析结果显示DUSP16上调后有34个基因明显上调,28个基因明显下调;IPA分析显示DUSP16基因对凋亡一系列相关基因的调节极有可能通过ERK、JUN（JNK）信号通路发挥作用。使用针对组蛋白H3和磷酸化组蛋白H3（针对Ser10磷酸化）的抗体均可以将DUSP16蛋白共同沉淀;Western-blot实验显示,DUSP16基因上调表达后细胞内磷酸化的组蛋白H3（Ser10磷酸化）明显降低,而对MAPKs（ERK1/2、JNK、p38）的去磷酸化作用不明显。结论:DUSP16基因是一个AML相关的肿瘤抑制基因,在儿童AML样本中呈高甲基化状态,影响AML患儿的生存时间;地西他滨能明显上调AML细胞中DUSP16基因表达和抑制DUSP16高甲基化AML细胞的增殖能力;DUSP16基因可能是通过对组蛋白H3的去磷酸化修饰作用来发挥功能。
宋通微[5]（2020）在《米托蒽琨联合中剂量阿糖胞苷方案在老年急性髓系白血病强化治疗中的临床意义》文中研究表明目的老年急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia AML）患者在成人AML中所占比例较高,达50%以上,且随着老龄化趋势的加剧,老年AML患者的发病率呈逐年递增趋势,但老年AML患者,因基础疾病较多、体能状况较差、脏器功能衰退、合并感染、出血较重等原因,根治性造血干细胞移植治疗受限,因此传统化疗模式即诱导缓解+巩固治疗+维持治疗是这类患者的经典治疗思路。本研究以米托蒽琨联合中剂量阿糖胞苷作为强化治疗方案,分析其临床疗效与预后。方法回顾性分析2009年1月至2015年6月深圳市人民医院收治老年急性髓系白血病患者68例的临床资料,所有患者均采用一个或两个疗程柔红霉素+阿糖胞苷（DA方案）达到完全缓解（CR）,再随机分为两组:实验组和对照组。实验组（n=36例）,采用3个疗程米托蒽醌+中剂量阿糖胞苷（MA方案）强化治疗;对照组（n=32例）,单纯采用大剂量阿糖胞苷方案强化治疗;随访4年观察两组的无复发生存和总生存情况,同时观察两组患者强化治疗过程中的毒副反应;采用单因素分析与Logistics回归分析,探讨影响老年急性髓系白血病的预后因素。结果1.生存分析,随访时间至2019年6月,实验组1年、2年、4年的无复发存率（Recurrence-free survival RFS）分别为75.00%（27/36）、66.67%（24/36）、33.33%（12/36）,1年、2年、4年的总生存率（Overall survival OS）分别为91.67%（33/36）、77.78%（28/36）、58.33%（19/36）;对照组中1年、2年、4年的RFS分别为61.11%（22/36）、53.13%（17/32）、28.13%（9/32）,总生存率为78.12%（25/32）、59.37%（19/32）、43.75%（14/32）;从生存分析结果,分为死亡组与存活组,纳入性别、年龄、WBC、骨髓原始细胞、外周血原始细胞、继发性AML、高血压、糖尿病、达到CR的诱导疗程数与诱导方案等因素,死亡组与存活组在年龄、骨髓原始细胞、外周血原始细胞等因素上差异具有统计学意义(P<0.05=;其他因素差异对预后无统计学意义（P>0.05）;经logistics回归分析发现结果发现年龄（岁）、诱导方案、初诊骨髓原始细胞、初诊外周血原始细胞是影响患者急性髓系白血病的预后因素;两组患者的毒副反应涉及胃肠道反应、骨髓抑制、出血、肺部感染、肝功能异常与心功能异常,但绝大多数患者采用输血、G-CSF与抗感染等对症支持治疗可达到耐受标准,第一疗程强化实验组患者胃肠道反应、骨髓抑制、出血等毒副反应低于对照组,组间差异具有统计学意义（P<0.05）;而两组在肺部感染、肝功能异常及心功能异常等毒副反应上差异无统计学意义（P>0.05）;第二疗程强化治疗,实验组患者胃肠道反应、骨髓抑制、出血、肺部感染、肝功能异常及心功能异常等毒副反应等毒副反应低于对照组,组间差异具有统计学意义（P<0.05）;第三疗程强化治疗,实验组有1例死于严重毒副反应,1例死于脑出血;对照组中3例死于严重毒副反应,2例死于脑出血;实验组患者胃肠道反应、骨髓抑制、出血、肺部感染、肝功能异常及心功能异常等毒副反应等毒副反应低于对照组,组间差异具有统计学意义(P<0.05=。结论1.老年AML患者作为特殊的群体,分别采用DA+MA方案与DA+大剂量阿糖胞苷方案治疗后发现,DA+MA方案的无复发生存和总生存高于DA+大剂量阿糖胞苷方案。2.DA+MA方案胃肠道反应、骨髓抑制、出血等毒副反应低于DA+大剂量阿糖胞苷方案。3.DA+MA方案治疗的总生存期明显优于DA+大剂量阿糖胞苷。
赵衍东[6]（2020）在《升麻鳖甲汤加减方联合节拍式化疗维持治疗“正虚毒瘀型”老年AML的临床研究》文中指出目的:1.观察升麻鳖甲汤加减方联合节拍式化疗维持治疗“正虚毒瘀型”老年AML的临床疗效2.进行升麻鳖甲汤加减方联合节拍式化疗维持治疗“正虚毒瘀型”老年AML的安全性评价3.改善老年AML患者的生活质量及体力状况（ECOG）,改善患者的中医证候评分及老年综合评估（CGA）。方法:本研究选择符合纳入标准的老年AML患者,根据患者意愿分为治疗组和对照组,每组各15例患者。治疗组采用升麻鳖甲汤联合节拍式化疗。根据成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017年版）,对照组接受标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）为基础的维持化疗方案,阿糖胞苷用量75-100mg/m2/d,可联合蒽环类药物（米托蒽醌、柔红霉素、去甲氧柔红霉素）,共4-6疗程。治疗前及4疗程后根据血常规、MRD、先令式分类、外周血流式细胞学及《Zubrod-ECOG-WHO评分》、《中医证候评分表》、老年综合评估量表（CGA）进行评分,通过对量表进行评分比较各组的临床疗效差异。结果:1.经过治疗后,两组患者均未出现复发,治疗组有1例患者经过治疗从CRi转变为CR,两组组间临床疗效对比未显示出统计学差异,两组治疗后MRD水平未见统计学差异。2.两组治疗后《Zubrod-ECOG-WHO评分》、《中医证候评分表》、老年综合评估量表（CGA）与治疗前比较均有改变,差异有统计学意义（P<0.05）,治疗组治疗后《中医证候评分表》、老年综合评估量表（CGA）等均优于对照组,具有统计学意义（P<0.05）。结论:升麻鳖甲汤联合节拍式化疗在老年AML患者的维持治疗中的疗效不劣于常规化疗,具有较好的安全性,与常规化疗相比能改善老年人的体能及生存状态,提高CGA评分,从而改善部分老年AML患者的预后。
李卫敏[7]（2020）在《地西他滨联合HAG、沙利度胺、乌苯美司治疗初治老年急性髓系白血病疗效观察》文中研究指明目的:观察地西他滨联合HAG、沙利度胺、乌苯美司在初治老年（年龄≥65岁）急性髓系白血病（AML）的疗效。方法:收集2016年1月-2019年10月期间在河北工程大学附属医院血液内科诊治的115例符合条件的老年AML患者（除外APL）的临床资料,进行回顾性分析,其中应用地西他滨联合HAG、沙利度胺、乌苯美司方案的为观察组,应用HA、AA、DA、MA等常规化疗方案的为对照组。2个疗程化疗结束后,统计两组疗效及不良反应发生情况。结果:1.观察组、对照组各59例、56例,治疗前两组性别、年龄、合并基础疾病、肺部感染、出血例数及WBC、HGB、Plt、ALT、Cr、LDH水平,伴染色体异常、预后不良基因突变、WT1阳性例数,血清VEGF水平、血清T细胞（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）及NK细胞计数差异均无统计学意义（P>0.05）。2.2个疗程化疗结束后CR率、PR率:观察组分别为47.5%、28.8%,对照组分别为35.7%、23.2%,差异无统计学意义（P>0.05）;总反应率分别为76.3%、58.9%,差异有统计学意义（P<0.05）。血清VEGF水平:观察组治疗前302.74±62.18pg/ml,治疗后134.68±41.77pg/ml,P<0.01;对照组治疗前299.96±50.83pg/ml,治疗后221.45±65.06pg/ml,P<0.01;治疗前后两组组内对比及治疗后两组组间血清VEGF水平比较,差异均有统计学意义（P<0.01）。血清T细胞及NK细胞计数:两组患者CD3+计数治疗前分别为42.64±6.97%、40.91±8.70%,治疗后分别为69.64±6.11%、52.18±9.62%;CD4+计数治疗前分别为15.24±3.51%、14.64±4.07%,治疗后分别为34.58±4.83%、20.98±6.76%;CD8+计数治疗前分别为65.01±5.66%、62.64±8.36%,治疗后分别为38.01±4.08%、51.39±6.77%;CD4+/CD8+治疗前分别为0.56±0.28、0.60±0.11,治疗后分别为1.81±0.59、1.07±0.34;NK细胞数治疗前分别为10.15±4.88%、11.60±3.06%,治疗后分别为31.08±3.35%、20.49±4.77%;治疗后以上各指标两组间对比差异有统计学意义（P<0.01）;各指标治疗前后组内对比差异均有统计学意义（P<0.01）。3.不良反应:两组治疗后WBC最低值<1.0×109/L、中性粒细胞最低值<0.5×109/L、Plt最低值<10×109/L的发生率分别为22.0%VS82.1%、13.6%VS87.5%、28.8%VS48.2%,P<0.05,差异均有统计学意义。治疗前后两组ALT改变、LDH改变的比率分别为16.9%VS33.9%、6.8%VS19.6%,P<0.05,差异均有统计学意义;治疗前后两组Cr改变的比率为0.0%VS5.4%,P>0.05,差异无统计学意义。治疗前后两组肺部感染、其他部位感染发生率为18.6%VS37.5%、6.8%VS19.6%,治疗前后两组出血发生率为5.1%VS19.6%,P<0.05,差异均有统计学意义;两组死亡率分别为3.4%VS5.4%,P>0.05,差异无统计学意义。两组人均输红细胞量分别为2.75U、3.93U,人均输血小板量分别为1.27人份、2.16人份,P<0.05,差异均有统计学意义。结论:1.对于初治老年AML,与常规治疗方案相比,本研究采用的治疗方案多种机制联合抗白血病,血管生成减弱,逆转耐药,免疫功能增强,有效率更高,且骨髓抑制轻,血细胞低下者发生率低,人均输血量减少,感染、出血、脏器损伤等不良事件发生率低,患者耐受性较好,生活质量提高。2.对于体质状况较差、合并症多、脏器功能不全的老年AML推荐该方案。
刘锋,杜明珠,李光,高飞,戴进前,郭晓波,宋艳萍[8]（2020）在《低剂量地西他滨联合减量HAG方案治疗老年低增生急性髓系白血病疗效观察》文中进行了进一步梳理目的:观察低剂量地西他滨联合减量HAG方案（HHT、Ara-C、G-CSF）诱导治疗老年低增生急性髓系白血病的疗效及安全性。方法:对我院2015年1月至2018年1月收治的46例初诊的老年低增生急性髓系白血病患者进行回顾性分析,应用低剂量地西他滨联合减量HAG方案诱导化疗,观察疗效并评价其安全性。结果:46例患者均完成2个疗程治疗,骨髓造血恢复后复查骨髓象评估疗效。其中完全缓解（complete remission,CR） 20例（43. 5%）,部分缓解（partial remission,PR） 9例（19. 6%）,总有效率（overall remission rate,ORR）为63. 0%（29/46）。46例患者均出现Ⅲ-Ⅳ级血液学毒性、粒细胞减少引起的感染及血小板减少引起的出血为主的合并症。恶心呕吐、肝肾功损害、心脏毒性等非血液学毒性均可耐受,均无治疗相关死亡病例。性别、年龄、KPS评分对完全缓解率无明确影响（P> 0. 05）。正常细胞遗传学患者较不良细胞遗传学患者缓解率高,具有统计学差异（P <0. 05）。结论:低剂量地西他滨联合减剂量HAG方案治疗老年低增生急性髓系白血病疗效确切,缓解率较高,毒副反应可安全耐受。
李园园[9]（2019）在《老年急性髓系白血病疗效及预后因素分析》文中进行了进一步梳理[目的]本研究探讨年龄≥60岁急性髓系白血病（非M3型）患者治疗疗效和相关预后因素,为了更好的指导老年AML患者临床治疗方案的选择。[方法]回顾性分析2014年1月至2017年1月,昆明医科大学第二附属医院血液科收治的年龄≥60岁老年初治AML（非M3型）患者的临床资料。完成1疗程诱导缓解化疗共有39例,其中接受IA方案（IDA 8～10 mg/m2/d,第1～3d,Ara-C 100～200mg/m2/d,第 1～7d）、DA 方案（DNR 40～60mg/m2/d,第]～3d,Ara-C 100～200 mg/m2/d,第 1～7d）、CAG 方案[ACL 7mg/m2/d,第 1～8d（或 14mg/m2/d,第 1～4d）,Ara-C 20mg/m2/d,第 1～14d,G-CSF 300ug,150ug/Q12h,第 0～14d]分别为19例、13例和7例。对比不同诱导方案患者的完全缓解率（CR）、总反应率（ORR）、总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、早期死亡率及不良反应发生情况。进入巩固阶段后,19例患者选择以阿糖胞苷（Ara-C）为基础进行化疗,其中接受大剂量Ara-C（2g/m2≤Ara-C≤3g/m2,Q12h1次,第1,3,5天）的患者有7例,中剂量Ara-C（1g/m2≤Ara-C<2g/m2,Q12h1次,第1,3,5天）患者有12例,对比不同巩固方案患者的持续缓解时间、早期复发率、无复发生存期（RFS）及不良反应发生情况;分析老年AML患者的相关预后因素。[结果]1.39例老年AML患者（非M3型）1个疗程诱导化疗结束后获CR共有21例（53.8%,21/39）,PR4 例（10.3%,4/39）,1 个疗程总反应率（ORR）64.1%（25/39）。中位OS为10.8个月,有6例患者OS>24个月,2年OS率为1 5.4%（6/39）,中位RFS为6.5个月,2年RFS率为10.3%（4/39）,早期死亡率为15.4%（6/39）。39例老年AML患者选择IA方案、DA方案、CAG方案分别有19例、13例和7例。IA、DA、CAG方案1个疗程CR率分别为57.9%（11/19）、53.8%（7/13）和 42.9%（3/7）,ORR 率分别为 73.7%（14/19）、61.5%（8/13）、42.9%（3/7）,组间比较,IA方案与CAG方案总反应率（ORR）,差异有统计学意义（P<0.017）。IA、DA、CAG方案的中位OS分别为11个月、12.5个月和8.5 个月,2 年 OS 率分别为 15.7%（3/19）、15.4%（2/13）、14.3%（1/7）。中位RFS分别为7.4个月、6.6个月和5.3个月,2年RFS率分别为10.5%（2/19）、7.7%（1/13）、14.3%（1/7）。早期死亡率分别为 15.8%（3/19）、15.4%（2/13）、14.3%（1/7）。中位OS和中位RFS及早期死亡率比较各组间差异无统计学意义（P>0.05）。IA、DA、CAG方案化疗后不良反应发生情况比较,包括中性粒细胞数低于0.5±109/L（粒缺）的持续时间、肺部感染、肛周感染、血流感染、胃肠道反应、肝功能损害、心功能不全、心律失常、口腔溃疡、皮疹及脱发等。其中心功能不全、胃肠道反应,CAG方案较DA方案明显减少,差异有统计学意义（P<0.017）。其他不良不良反应发生率CAG方案均低于IA、DA方案。2.在巩固强化阶段,19例老年AML患者中选择大剂量Ara-C有7例,患者中位年龄66（60～71）岁,中剂量Ara-C组有12例,患者中位年龄74（64～78）岁。比较大剂量Ara-C组和中剂量Ara-C组患者持续缓解时间、无病生存率及早期复发率,两组的中位持续缓解时间分别为9.5个月和6个月,早期复发率分别为14.3%（1/7）和33.3%（4/12）,2年RFS率分别为42.9%（3/7）和8.3%（1/12）。2年RFS比较差异有统计学意义（P<0.05）,两组早期复发率、两组中位持续缓解时间差异无统计学意义（P>0.05）。比较两组患者化疗后不良反应情况（眼化学性结膜炎、粒缺的持续时间、心功能不全、共济失调、肺部感染、脓毒血症、严重恶心呕吐、消化道溃疡、肛周感染、肝功能损害、皮疹及脱发）,中剂量Ara-C组患者各种不良反应发生率明显低于大剂量组,但差异无统计学意义（P>0.05）。3.39例老年AML患者依据细胞遗传学及分子生物学,分为预后良好、预后中等组、预后不良,分别有4例、26例、5例,中位OS分别为:18.1个月、13个月、4.5个月。与预后不良组的患者比较,预后良好组和预后中等组患者生存期明显延长,且差异具有统计学意义（P=0.001,P=0.011）。预后良好组的患者生存期较预后中等组有所延长,但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。4.本组对老年AML患者的年龄、性别、PS评分、CCI评分、初诊时外周血白细胞计数（WBC）、血红蛋白水平（HGB）、血小板计数（PLT）、骨髓原始细胞比例、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、白蛋白（ALB）水平、危险度分层、CD117、CD34表达情况等相关因素进行单因素生存分析。结果示PS评分（≥2分）、血清LDH水平（≥500U/L）及危险度分层与患者的预后有关,差异具有统计学意义（P<0.05）。5.COX比例风险模型多因素分析示高PS评分、预后不良是影响本组患者预后的独立危险因素（P<0.05）。[结论]1.本组老年AML患者的标准诱导缓解化疗,IA方案CR率最高,其次是DA方案,CAG方案CR率相比最低;IA、DA方案的中位OS、RFS均高于CAG方案,但CAG方案不良反应发生率明显低于IA、DA方案。2.在巩固强化阶段,选择大剂量Ara-C的患者持续缓解时间长,2年RFS高,复发率低,采用中剂量Ara-C的患者化疗后不良反应发生率低,患者更易耐受,但复发率高。3.老年AML患者（参照2008年WHO分型标准及NCCN指南标准）预后良好和预后中等组比预后不良组患者生存期长。4.PS评分（≥2分）、血清LDH水平（≥500U/L）及危险度分层（预后不良）是影响老年AML患者预后的危险因素。5.高PS评分（≥2分）、危险度分层（预后不良）是影响老年AML患者预后的独立危险因素。
申清云[10]（2019）在《标准剂量与减低剂量个体化治疗老年急性髓系白血病的疗效及不良反应分析》文中研究说明目的:比较减低剂量长疗程方案（CAG方案）与标准剂量方案（DA方案）两种方案对初治老年急性髓系白血病（AML）的诱导缓解率、安全性及长期预后。方法:回顾性分析2013年3月至2018年3月内蒙古医科大学附属医院收治的初治老年（年龄≥60岁）AML（非M3）患者,根据使用蒽环类药物的剂量和化疗时间长短,将患者分成减剂量长疗程组和标准剂量组,同时依据患者的遗传学及分子生物学资料将患者分为基因学低危组、中危组及高危组。2疗程后比较分析两组患者的临床疗效及不良反应,并对患者进行预后分析。结果:1.减剂量长疗程组共33例患者,17例获得完全缓解（CR）,7例获得部分缓解（PR）,CR率51.52%,总有效率72.73%,其中低危组CR率80%,中危组CR率61.11%,高危组CR率30%。标准剂量组共27例患者,16例获得CR,5例获得PR,CR率59.26%,总有效率77.78%,其中低危组CR率75%,中危组CR率71.43%,高危组CR率33.33%。对比减剂量方案与标准剂量方案对初治老年AML的疗效,两组比较无统计学意义（P>0.05）,且两组在以细胞遗传学及分子生物学为基础的不同预后分层中的CR率比较同样无统计差异。两组早期死亡（3月内）均为1例。2.骨髓抑制是两组患者化疗后的主要血液学不良反应,其中标准剂量组对白细胞的抑制更强,且差异有统计性（P=0.03）,两组对血红蛋白和血小板的抑制无明显差异（P>0.05）。两种方案的非血液学不良反应主要有肺部感染、胃肠道反应及出血等,标准剂量组肺部感染发生率（81.48%）高于减剂量组（54.55%）,且差异有统计学意义（P=0.03）,其余两组非血液学不良反应比较无统计学差异（P>0.05）。3.总体中位随访时间为17.5（1-68）个月,中位生存时间23个月,1年OS率为78.2%,2年OS率为49%,3年OS率为35.6%。对可能影响AML患者预后的因素如性别、初诊白细胞数、预后危险分层、化疗方案纳入分析,单因素分析对预后的影响,结果显示初诊WBC≥50×109/L患者的OS明显低于对照组（P=0.018）,基因学预后危险分层中的高危组患者的OS明显低于中危组（P=0.001）,而其他因素对OS的影响无统计学意义。多因素分析显示,初诊白细胞数及预后危险分层是影响老年AML患者OS的独立预后因素。结论:1.减剂量长疗程方案对初治老年AML的诱导缓解率并不差于标准剂量方案,两组比较无统计学差异。2.减剂量长疗程方案化疗后血液学不良反应明显轻于标准剂量方案,非血液学不良反应如肺感染发生率亦显着低于标准剂量方案。3.减剂量长疗程方案与标准剂量方案在长期预后生存上无统计学差异,影响老年AML患者OS的独立预后因素是初诊白细胞数及预后危险分层。
二、老年急性白血病常规剂量与减量化疗方案疗效对比观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、老年急性白血病常规剂量与减量化疗方案疗效对比观察（论文提纲范文）
（1）供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19+急性B淋巴细胞白血病造血干细胞移植后复发的临床研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 急性淋巴细胞白血病 |
| 1.2 嵌合抗原受体T细胞 |
| 1.3 CD19 靶点 |
| 1.4 自体CAR-T细胞治疗B-ALL |
| 1.5 供者来源CAR-T细胞治疗B-ALL |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 患者入组情况 |
| 3.2 患者接受造血干细胞移植情况 |
| 3.3 造血干细胞移植后复发及复发后治疗 |
| 3.4 CAR-T细胞输注情况 |
| 3.5 CAR-T细胞治疗安全性分析 |
| 3.6 CAR-T细胞治疗有效性分析 |
| 3.7 亚组分析 |
| 3.8 CAR-T细胞动力学 |
| 3.9 炎症因子变化 |
| 第四章 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 CAR-T在造血干细胞移植中的作用探讨 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（2）单倍体移植及同胞全相合移植治疗成人急性髓系白血病的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 单倍体移植及同胞全相合移植治疗CR AML的疗效比较 |
| 前言 |
| 病例与方法 |
| 1.1.1 病例资料 |
| 1.1.2 HLA配型和供者选择 |
| 1.1.3 造血干细胞来源 |
| 1.1.4 预处理方案 |
| 1.1.5 GVHD的防治 |
| 1.1.6 环孢素减量及DLI |
| 1.1.7 感染的预防 |
| 1.1.8 并发症的预防 |
| 1.1.9 植活指标及复发监测 |
| 1.1.10 评估指标以及统计学方法 |
| 结果 |
| 1.2.1 一般特性 |
| 1.2.2 造血重建 |
| 1.2.3 GVHD |
| 1.2.4 病毒感染 |
| 1.2.5 复发以及非复发死亡率 |
| 1.2.6 无病生存以及总生存 |
| 1.2.7 亚组分析 |
| 讨论 |
| 第一部分 结论 |
| 第二部分 单倍体移植及同胞全相合移植治疗复发/难治性AML的疗效比较 |
| 前言 |
| 病例与方法 |
| 2.1.1 病例资料 |
| 2.1.2 HLA配型和供者选择 |
| 2.1.3 造血干细胞来源 |
| 2.1.4 预处理方案 |
| 2.1.5 GVHD的防治 |
| 2.1.6 环孢素减量及DLI |
| 2.1.7 感染的预防 |
| 2.1.8 并发症的预防 |
| 2.1.9 植活指标及复发监测 |
| 2.1.10 评估指标以及统计学方法 |
| 结果 |
| 2.2.1 一般特性 |
| 2.2.2 造血重建 |
| 2.2.3 GVHD |
| 2.2.4 病毒感染 |
| 2.2.5 复发以及非复发死亡率 |
| 2.2.6 无病生存以及总生存 |
| 讨论 |
| 第二部分 结论 |
| 第三部分 单倍体移植与同胞全相合移植治疗年龄≥50岁的AML患者的疗效比较 |
| 前言 |
| 病例与方法 |
| 3.1.1 病例资料 |
| 3.1.2 HLA配型和供者选择 |
| 3.1.3 造血干细胞来源 |
| 3.1.4 预处理方案 |
| 3.1.5 GVHD的防治 |
| 3.1.6 环孢素减量及DLI |
| 3.1.7 感染的预防 |
| 3.1.8 并发症的预防 |
| 3.1.9 植活指标及复发监测 |
| 3.1.10 评估指标以及统计学方法 |
| 结果 |
| 3.2.1 一般特性 |
| 3.2.2 造血重建 |
| 3.2.3 GVHD |
| 3.2.4 病毒感染 |
| 3.2.5 复发以及非复发死亡率 |
| 3.2.6 无病生存以及总生存 |
| 讨论 |
| 第三部分 结论 |
| 参考文献 |
| 博士期间发表的论文 |
| 缩略词中英文对照表 |
| 致谢 |
（3）芪附扶正合剂联合低剂量传统化疗方案治疗老年急性髓系白血病（非M3）的疗效分析及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1.老年急性髓系白血病西医治疗现状与进展 |
| 1.标准化疗(强化化疗) |
| 2.异基因造血干细胞移植 |
| 3.低强度化疗 |
| 4.靶向治疗 |
| 5.免疫治疗 |
| 参考文献 |
| 2.当代中医治疗急性白血病概况 |
| 2.1 关于急性白血病的中医病名 |
| 2.2 急性白血病的病因病机 |
| 2.3 “伏邪(毒)”概念的提出 |
| 2.4 治疗概况 |
| 2.5.讨论 |
| 参考文献 |
| 3.扶正中药在急性白血病临床与基础研究中的现状 |
| 3.1 扶正中药的临床研究 |
| 3.2 扶正中药的基础研究 |
| 3.3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1.研究目的 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 病例纳入标准 |
| 2.2 病例排除标准 |
| 2.3 一般资料 |
| 2.4 治疗方案 |
| 2.5 支持治疗 |
| 2.6 观察指标 |
| 2.7 疗效评价 |
| 2.8 统计学分析 |
| 3.结果 |
| 3.1 近期效果比较 |
| 3.2 远期效果比较 |
| 3.3 感染并发症比较 |
| 4.讨论 |
| 4.1 芪附扶正合剂组方合理性探讨 |
| 4.2 芪附扶正合剂取得临床疗效的原因分析 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 1.研究目的 |
| 2.QFFZD含药血清的制备(实验一) |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 3.QFFZD含药血清和Ara-C对HL-60细胞增殖和细胞周期的影响(实验二) |
| 3.1 实验材料 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 4.芪附扶正合剂含药血清和阿糖胞苷对HL-60细胞凋亡的影响(实验三) |
| 4.1 实验材料 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.3 实验结果 |
| 5.芪附扶正合剂含药血清协同阿糖胞苷诱导HL-60细胞凋亡的作用机制(实验四) |
| 5.1 实验材料 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.3 实验结果 |
| 6.讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 急性白血病症状分级量化表 |
| 攻读博士学位期间取得的研究结果 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（4）地西他滨治疗儿童R/R-AML和MDS的疗效观察及DUSP16在儿童AML中的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 地西他滨治疗儿童R/R-AML和MDS的疗效观察 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 异常甲基化基因DUSP16在儿童急性髓细胞白血病中的作用机制研究 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 DNA甲基化在急性髓系白血病中功能机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 英文缩写词表(Abbreviation) |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 攻读学位期间承担和参与项目 |
| 致谢 |
（5）米托蒽琨联合中剂量阿糖胞苷方案在老年急性髓系白血病强化治疗中的临床意义（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）升麻鳖甲汤加减方联合节拍式化疗维持治疗“正虚毒瘀型”老年AML的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 理论部分 |
| 1. 祖国医学对AML的诊治现状 |
| 1.1 中医学对AML的认识 |
| 1.2 中医药对于AML的治疗现状 |
| 2. AML的西医治疗进展 |
| 第二章 临床研究 |
| 1. 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 病例脱落和剔除标准 |
| 2. 研究方法 |
| 2.1 分组方法 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 观察指标及疗效评价 |
| 2.4 统计分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 基线比较 |
| 3.2 疗效比较 |
| 第三章 讨论 |
| 1. 本研究选用升麻鳖甲汤的理论依据 |
| 2. 本研究选用节拍式化疗的理论依据 |
| 3. 本研究选取老年人综合评估的理论基础来评估患者的生存状态 |
| 4. 结果讨论 |
| 4.1 疗效比较 |
| 4.2 安全性评价 |
| 5. 不足与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（7）地西他滨联合HAG、沙利度胺、乌苯美司治疗初治老年急性髓系白血病疗效观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 前言 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 纳入与排除标准 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.3 分组方法 |
| 2.4 对症支持治疗 |
| 2.5 主要观察指标 |
| 2.6 疗效及不良反应评价标准 |
| 2.7 统计学方法 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 临床特征 |
| 3.2 治疗效果 |
| 3.3 不良反应 |
| 第4章 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（8）低剂量地西他滨联合减量HAG方案治疗老年低增生急性髓系白血病疗效观察（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 疗效判定 |
| 1.4 毒副反应判定标准及处理原则 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 疗效评价 |
| 2.2 毒副反应及安全性评价 |
| 3 讨论 |
（9）老年急性髓系白血病疗效及预后因素分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 不足 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
（10）标准剂量与减低剂量个体化治疗老年急性髓系白血病的疗效及不良反应分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
四、老年急性白血病常规剂量与减量化疗方案疗效对比观察（论文参考文献）
- [1]供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19+急性B淋巴细胞白血病造血干细胞移植后复发的临床研究[D]. 王筱淇. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(01)
- [2]单倍体移植及同胞全相合移植治疗成人急性髓系白血病的临床研究[D]. 黄家福. 南方医科大学, 2021
- [3]芪附扶正合剂联合低剂量传统化疗方案治疗老年急性髓系白血病（非M3）的疗效分析及机制研究[D]. 王志清. 南京中医药大学, 2020(02)
- [4]地西他滨治疗儿童R/R-AML和MDS的疗效观察及DUSP16在儿童AML中的机制研究[D]. 卢俊. 苏州大学, 2020(06)
- [5]米托蒽琨联合中剂量阿糖胞苷方案在老年急性髓系白血病强化治疗中的临床意义[D]. 宋通微. 广州医科大学, 2020(01)
- [6]升麻鳖甲汤加减方联合节拍式化疗维持治疗“正虚毒瘀型”老年AML的临床研究[D]. 赵衍东. 南京中医药大学, 2020(08)
- [7]地西他滨联合HAG、沙利度胺、乌苯美司治疗初治老年急性髓系白血病疗效观察[D]. 李卫敏. 河北工程大学, 2020(07)
- [8]低剂量地西他滨联合减量HAG方案治疗老年低增生急性髓系白血病疗效观察[J]. 刘锋,杜明珠,李光,高飞,戴进前,郭晓波,宋艳萍. 现代肿瘤医学, 2020(04)
- [9]老年急性髓系白血病疗效及预后因素分析[D]. 李园园. 昆明医科大学, 2019(05)
- [10]标准剂量与减低剂量个体化治疗老年急性髓系白血病的疗效及不良反应分析[D]. 申清云. 内蒙古医科大学, 2019(03)