一、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病期间D-二聚体测定的临床意义（论文文献综述）
马荣军,袁晓莉,姜丽,杨世伟,杨靖,王臻,张萍,张琳,商保军,程琳娜,张茵,朱尊民[1]（2021）在《维甲酸、亚砷酸联合蒽环类药物三药诱导方案对成人非高危急性早幼粒细胞白血病的疗效分析》文中提出目的分析全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）联合蒽环类药物三药诱导方案与ATRA+ATO双诱导方案对成人非高危急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效。方法回顾性分析2009年1月至2019年12月在河南省人民医院首次确诊并治疗的成人非高危APL患者的临床资料。患者根据治疗方案分为三药组及双药组,收集两组的一般资料、诱导期间的血常规、凝血功能变化、输血情况等,并分析两组的完全缓解率、早期死亡率及预后。结果共纳入164例患者,其中男86例、女78例;年龄的M（Q1,Q3）为41（18,70）岁;其中三药组75例、双药组89例。三药组在治疗的第7天和第14天白细胞（WBC）计数分别为（9.49±6.10）×109/L、（5.43±3.97）×109/L,双药组为（15.17±17.06）×109/L、（13.37±12.59）×109/L,差异均有统计学意义（均P<0.05）;且三药组WBC峰值低于双药组[13.8（6.3,89.7）×109/L比19.2（3.8,112.8）×109/L,P=0.019]。诱导治疗第7天,三药组患者血小板（PLT）计数低于双药组[27（11,147）×109/L比45（8,183）×109/L,P=0.014];但第14、21、28天两组PLT差异无统计学意义,诱导治疗期间两组患者输注PLT的量差异也无统计学意义（均P>0.05）。治疗前后,两组仅有极少患者凝血酶原时间（PT）延长≥3 s和（或）活化部分凝血活酶时间（APTT）延长≥10 s,且差异均无统计学意义（均P>0.05）。三药组患者诱导分化综合征的发生率低于双药组（2.7%比12.4%,P=0.022）;早期死亡率虽低于双药组（1.3%比5.6%）,但差异无统计学意义（P>0.05）;两组早期完全缓解率、遗传学缓解率、分子学缓解率、复发率、总生存率及无病生存率差异均无统计学意义。结论对于成人非高危APL患者,三药诱导方案可降低WBC计数和峰值,减少诱导分化综合征的发生率。
江梅[2]（2021）在《急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究》文中研究指明目的:1.收集2005年5月至2019年12月在南昌大学第一附属医院血液科及儿科住院的初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者212例,分析APL患者的临床实验室特征及其与预后的关系。2.分析PML-RARA融合基因阴性的变异型APL中可能存在的融合基因,并探讨变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况。3.采用细胞学和动物实验研究CPSF6-RARG融合基因的致白血病机制,为研究药物筛选提供模型。方法:1.收集2005年5月至2019年12月在在南昌大学第一附属医院血液科及儿科住院的初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者212例,收集患者的临床资料及实验室指标,分析APL患者的免疫表型特点、荧光原位杂交（FISH）荧光信号模式特点、染色体核型特点、伴FLT3-ITD突变情况等临床特征与临床预后的关系。根据免疫表型分为跨系表达组与无跨系表达组,根据FISH荧光信号模式分为典型融合信号模式组与复杂信号模式组,根据染色体核型特点分为单独t（15;17）组与非典型的染色体核型组（包括非典型易位、伴其它染色体异常以及复杂染色体易位）,根据伴FLT3-ITD突变情况分为突变阳性组以及突变阴性组,采用Graph Padprism 5统计软件进行统计学分析,采用非配对t检验（正态分布）或Mann-Whitney U检验（非正态分布）探讨各组与APL患者实验室指标的关系,采用卡方检验分析各组间的相互关系,以P<0.05为差异有统计学意义。2.以分析发现的PML-RARA融合基因阴性的3例变异型APL患者为研究对象,进行髓系白血病16种融合基因筛查,采用高通量基因测序技术对融合基因均阴性的患者骨髓单个核细胞进行转录组测序。采用Defuse软件分析转录组数据中的基因融合序列,用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和Sanger测序验证具有明确病理意义的融合基因,并总结变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况。3.将包装有CPSF6-RARG的慢病毒感染APL细胞系NB4细胞,验证CPSF6-RARG对ATRA诱导NB4细胞分化的影响。在小鼠前体细胞32Dcl-3细胞表达CPSF6-RARG,分析CPSF6-RARG对32Dcl-3细胞增殖、凋亡以及分化的影响;在P53缺失小鼠骨髓干细胞中过表达CPSF6-RARG,然后移植相同品系的小鼠,等小鼠发病后通过骨髓细胞形态学分析、流式细胞分析、PCR技术和WB技术等分析CPSF6-RARG的致病作用。结果:1.212例APL患者的临床实验室特征及其与预后关系212例初诊的APL患者中,男性111例,女性101例,男:女为1.10:1,中位年龄为43岁（3-87岁）,免疫分型组共191例患者,跨系表达组29例,占15.18%,其中,CD2阳性患者为16例,占跨系表达组的55.17%,占免疫分型组的8.38%。跨系表达组患者的初诊白细胞计数（WBC,P<0.0001）、凝血酶原时间（PT,P=0.03）、NCCN预后分层为高危组患者比例（P=0.0009）,均显着增高,且与FLT3-ITD突变明显相关（P=0.004）,两组患者的年龄、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、D-二聚体（D-Dimer）、白蛋白（Alb）、乳酸脱氢酶（LDH）无明显差异,且与FISH荧光信号模式,染色体核型特点不相关。FISH荧光信号模式组共179例患者,典型融合信号模式组患者为159例,占88.83%,复杂信号模式组患者为20例,占11.17%,复杂信号模式组患者与其染色体核型特点明显相关（P=0.02）,两组患者的年龄、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与免疫表型特点,是否伴FLT3-ITD突变以及NCCN预后分层不相关。染色体核型分析组共113例患者,其中,单独t（15;17）组患者80例,占70.80%,非典型的染色体核型组（包括非典型易位、伴其它染色体异常以及复杂染色体易位）患者33例,占29.20%,非典型的染色体核型组患者与其复杂信号模式明显相关（P=0.02）,两组患者的年龄、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与免疫表型特点,是否伴FLT3-ITD突变以及NCCN预后分层不相关。是否伴FLT3-ITD突变组患者65例,其中突变阳性17例,占26.15%,突变阴性48例,占73.85%。FLT3-ITD突变阳性患者的初诊WBC计数（P=0.0004）、NCCN预后分层为高危组患者比例（P<0.0001）,均显着增高,且与免疫表型特点明显相关（P=0.004）,两组患者的年龄、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与FISH荧光信号模式,染色体核型特点不相关。2.3例变异型APL患者均经临床表现、骨髓细胞形态学、免疫学及细胞化学染色等确诊为急性早幼粒细胞白血病,但荧光原位杂交检测PML-RARA融合基因为阴性,RT-PCR检测16种髓系融合基因发现,患者1为STAT5b-RARA阳性,其余融合基因均阴性,而患者2和患者3筛查AML16种融合基因均阴性。进一步通过转录组测序和分析发现患者2和患者3分别携带病理意义明确的罕见型融合基因CPSF6-RARG和NUP98-RARG。患者1用全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗无效,经去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA方案）治疗后获完全缓解,之后行造血干细胞移植,处于持续缓解状态。患者2和患者3对全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗以及标准的AML 3+7化疗方案无效。患者2经改用高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷（HHT+A-arc）化疗方案有效,处于持续缓解状态。患者3治疗无效死于脑出血。3.成功构建CPSF6-RARG慢病毒表达质粒,通过感染NB4细胞发现CPSF6-RARG主要定位于细胞核中。进一步实验发现,在NB4细胞中过表达RARG和CPSF6-RARG都可以抑制ATRA诱导的CD11b表达。在32Dcl-3细胞过表达CPSF6-RARG以及RARG可以明显抑制IL3剥夺导致的细胞生长抑制,并可以抑制IL3剥夺诱导的细胞凋亡,但是在IL3存在的情况下对32Dcl-3细胞生长没有影响。另外,过表达CPSF6-RARG以及RARG可以明显抑制G-CSF诱导的32Dcl-3细胞分化。在P53缺失的骨髓造血干细胞中过表达CPSF6-RARG可导致小鼠发生白血病特征,通过PCR能够检测到发病小鼠骨髓细胞表达CPSF6-RARG,同时存在P53缺失,而在小鼠胸腺中同样可以看到P53缺失,但是没有CPSF6-RARG的基因。蛋白质免疫印迹（Western Blot,WB）显示小鼠骨髓细胞中存在CPSF6-RARG融合蛋白,但是在小鼠胸腺以及对照小鼠中未见CPSF6-RARG融合蛋白的表达。细胞形态学分析显示小鼠骨髓白血病细胞类似于髓系前体细胞特征,流式细胞分析发现该类细胞主要表达CD34、Sca-1、CD117、部分表达Gr-1,不表达CD3、CD19、B220等B和T淋巴细胞抗原。表明在P53缺失的情况下CPSF6-RARG可导致小鼠发生AML。结论:1.APL免疫表型可出现跨系表达、主要以淋系CD2为主,跨系表达与患者初诊WBC、PT、NCCN预后分层、FLT3-ITD突变明显相关。APL患者的染色体核型和FISH信号模式与临床和实验室特征无明显相关性。FLT3-ITD突变阳性与患者初诊WBC、NCCN预后分层,免疫表型特点明显相关,是患者预后不良的指标。2.PML-RARA融合基因阴性的变异型APL临床表型,骨髓细胞形态学特征以及免疫学特征等和PML/RARA所致APL高度相似,但其发病机制不同,对ATRA和ATO治疗的敏感性以及预后也不相同。应用转录组测序可准确分析患者中可能存在的少见型融合基因,为APL进一步分型和精准治疗提供实验支持和理论依据。3.过表达RARG和CPSF6-RARG可以抑制ATRA诱导的NB4细胞分化、抑制IL3剥夺导致的32Dcl-3细胞生长抑制、凋亡以及抑制G-CSF诱导32Dcl-3细胞分化成熟作用。同时表达CPSF6-RARG联合P53缺失可导致小鼠出现AML表型。
杨雪[3]（2021）在《干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索》文中进行了进一步梳理研究背景:急性早幼粒细胞白血病（APL）在临床和生物学上是急性髓系白血病（AML）中的一种特殊类型。98%的APL患者存在15号和17号染色体易位形成的PML-RARα（PR）融合基因,以早幼粒细胞阶段分化阻滞和髓系干/祖细胞自我更新的表型为特征。全反式维甲酸（ATRA）和亚砷酸（ATO）的联合应用使绝大多数APL患者治愈,但仍有少数患者对联合治疗耐药或出现缓解后的复发。除了 PML-RARα中PML和RARα的点突变作为常见原发及获得性耐药的原因以外,患者携带PML-RARα以外的不典型RARα融合基因也可能出现对ATRA和ATO的标准治疗方案不敏感。融合基因TBLR1-RARα（TR）是我们实验室在2014年发现的新型APL融合基因（Blood,2014）。在前期工作中,我们发现较之于野生型RARα,TR可以募集更多转录抑制复合物,从而对RARα靶基因产生抑制作用。在ATRA的作用下,TR融合蛋白能够被ATRA降解,且呈现剂量依赖性,并诱导细胞分化。随后我们成功构建了 TBLR1-RARα可移植小鼠模型,验证了 TR融合基因在造血干/祖细胞层面的分化阻滞和自我更新表型,通过连续传代证实了TR融合基因具有独立的致白血病能力。研究目的:虽然在体外实验中观察到ATRA可以诱导TR白血病细胞分化,但在小鼠模型体内实验中2.5mg/kg的单药ATRA或联合ATO均不能延长TR小鼠的生存。与此类似,临床上携带TR融合基因的APL患者亦无法在ATRA和ATO的经典治疗方案下获得完全缓解。因此,研究TR白血病的药物表型,挖掘TR白血病独特的分子通路并寻找潜在的治疗靶点具有重要性和必要性。在本研究中,我们旨在回答以下两个关键问题:（1）TR白血病为何对ATRA和ATO的经典治疗方案“无效”?（2）靶向其他分子通路的药物联合ATRA治疗能否改善TR白血病的预后?通过和经典的PR白血病进行多层次对比,可以更全面地理解TR白血病的“耐药”表型;探索TR白血病独特的分子通路,目的在于寻找潜在的药物靶点,弥补TR白血病“耐药”情形下治疗领域的空缺。研究罕见RARα融合基因的分子通路机制,有助于改善TR-APL患者的临床预后,同时为此类携带罕见RARα融合基因的APL患者提供更多的治疗选择,推动APL成为真正意义上可被“治愈”的白血病。研究方法:我们构建了可诱导表达TR和PR两种融合蛋白的白血病细胞系模型,以更有效地挖掘TR融合基因直接调控的分子通路。可诱导表达系统的优势在于:（1）可逆性、灵活性、可重复性好;（2）高转染效率和高度特异性,几乎不激活靶点以外的基因;（3）背景异质性极低,可在早期瞬时表达目的基因并体现目的基因表达后的直接结果。我们对诱导表达24h和48h的TR和PR白血病细胞进行转录组测序（RNA-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）,基于生信分析数据探索TR白血病中可能发挥关键作用的分子通路。通过体外功能表型实验多角度验证对比TR和PR白血病的药物表型,最后利用TR小鼠模型在体内验证靶向分子通路药物对预后的影响。研究结果:转录组测序富集分析显示干扰素（IFN）通路在TR白血病中显着下调,而此现象则未见于PR白血病。同时ChIP-seq结果显示TR的表达诱导了干扰素调节因子（IRF）家族转录因子的显着富集,提示IFN通路在TR白血病中可能发挥关键作用。因此,我们使用TypeⅠ IFNs和IFNγ治疗TR和PR白血病细胞,并对比标准方案中ATRA和ATO的疗效。研究结果如下:（1）融合蛋白的降解层面:ATRA对TR和PR融合蛋白均有降解作用,但ATO只能降解PR融合蛋白,而不能降解TR融合蛋白。ATRA剂量的增加可进一步促进TR融合蛋白的降解。Type Ⅰ IFNs和IFNγ可上调PML和PR融合蛋白,但不会上调TBLR1和TR融合蛋白。IFN增加PR融合蛋白的表达提示在PR白血病中使用IFN治疗需谨慎,因为融合蛋白的增加可能加重白血病的进展。而在TR中IFN则不会引起融合蛋白表达水平的增加,提示在TR白血病中使用IFN治疗相对安全。此外,IFN在TR中还可通过上调野生型PML发挥抑癌作用。（2）白血病表型层面:TypeⅠ IFNs和IFNγ单药均不能诱导白血病细胞分化,但在TR白血病中IFN协同100nM ATRA可促进分化且达到和1μM ATRA相近的终末分化水平。ATO可促进PR白血病细胞的凋亡,但不能引起TR白血病细胞的凋亡。相反,TypeⅠ IFNs和IFNγ单药即可促进TR白血病细胞的凋亡。较高剂量的ATRA和TypeⅠ IFNs均可降低TR小鼠白血病细胞的集落形成能力和自我更新能力,但IFNγ和ATO似乎会在较早或较晚阶段增加集落的数量或大小。（3）小鼠生存体内实验:15mg/kg和25mg/kg的ATRA可以显着延长小鼠生存。ATRA联合IFNγ组较之于DMSO组无生存优势,和体外集落形成实验结果一致,推测IFNγ可能增加了 TR白血病细胞的自我更新能力。Type Ⅰ IFNs联合ATRA虽能延长TR小鼠的生存,但较之于单药ATRA并没有彰显明显优势。一方面可能和干扰素未达到发挥疗效的足够血药浓度有关;另一方面,TR白血病的发生发展可能并不完全依赖I型IFN通路的激活水平。研究结论:1)第一,ATO在TR白血病中是“无效”的。ATO不能促进TR融合蛋白的降解、细胞凋亡和自我更新的丢失。ATO的耐药可能和TR中不存在PML NB的破坏,因此ATO无法通过促进PML NB恢复的途径来激活p53和降低自我更新有关。2)第二,ATRA在TR白血病中是“不够”的。虽然低剂量ATRA就足以促进细胞分化,但提高ATRA的剂量可促进融合蛋白的降解,并减少TR白血病细胞的集落形成能力,最终带来生存获益。在TR白血病中,高剂量ATRA降低自我更新的潜能显然不依赖于PR中的PML NBs重组,其中原因需更多探索。3)第三,I型干扰素在TR白血病中是“有希望”的。一方面,IFN治疗不会上调融合蛋白表达因而加重白血病的进展。另一方面,IFN治疗诱导了细胞的凋亡、协同ATRA促进分化并表现了自我更新降低的潜能,体现了抗白血病的疗效。这可能和IFN上调了抑癌基因PML的表达有关。研究背景:干扰素调节因子（IRFs）是一类参与调控天然免疫和适应性免疫反应的转录因子。IRFs转录因子家族包括IRF1～IRF9共9个成员,其N端为具有高度同源性的DNA识别结构域（DBD）,主要识别并结合启动子序列中含有干扰素刺激反应元件（ISRE）的靶基因,C端包含不同类型的IRF相关结构域（IAD）,主要介导特异性IRF与其他家族成员的蛋白发生相互作用。较之于IRFs家族其他成员,IRF9由于相关研究较少曾被称作“被遗忘的干扰素调节因子”。I型IFN通路中IRF9主要通过和STAT1和STAT2构成ISGF3复合体进而激活下游的干扰素刺激基因（ISGs）发挥作用。IRFs依赖的通路异常（激活或抑制）与肿瘤和炎症相关,提示IRFs这类蛋白可作为潜在的治疗靶点。其中一些IRFs参与调控白细胞的发育,因此和白血病的发生发展也密切关联。此外,在携带RARa融合基因的急性早幼粒细胞白血病（APL）中,干扰素（IFN）通路和维甲酸（RA）通路存在多种交互对话。部分IRFs的启动子调控区同时有干扰素反应元件和维甲酸反应元件的存在,可同时作为IFN靶基因和RARα靶基因发挥作用。IRF9是否直接参与RA通路的转录调控目前暂无相关研究。研究目的:研究IRF9在APL中的作用及其与RARα的调控关系,探索APL中潜在的治疗靶点。研究方法:构建可诱导表达IRF9的急性早幼粒细胞白血病NB4细胞系模型,在体外验证IRF9过表达后的白血病细胞表型,通过生物信息学方法预测IRF9基因启动子序列可能有RARα转录因子的结合并扩增了相应启动子片段并进行了双荧光素酶报告基因实验。研究结果:IRF9在急性早幼粒细胞白血病中下调。基于我们此前构建的TBLR1-RARα和PML-RARα可诱导表达模型的转录组测序结果,我们在IFN通路中发现IRF9可同时被TR和PR两种RARα融合基因诱导下调,且这种下调可被ATRA挽救。IRF9的诱导表达可促进NB4细胞分化且与较低剂量ATRA（10nM和100nM）有协同促分化作用,并降低NB4细胞的集落形成能力。双荧光素酶报告基因实验未发现IRF9被RARα或RARα融合基因直接调控的证据,不排除存在远端调控或间接调控的可能。
温馨[4]（2021）在《儿童急性髓系白血病预后分析》文中研究指明目的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是指来源于骨髓和外周血中的幼稚髓性细胞异常增值而导致的一种恶性血液系统肿瘤,是儿童急性白血病中比较常见的类型之一,约占儿童急性白血病的五分之一,发病率呈上升趋势并且病死率较高。我国儿童急性髓系白血病的5年总生存率（OS）和无事件生存率（EFS）仅仅为64%和53%。本文研究目的意在找出急性髓系白血病患儿主要的预后影响因素,为改进治疗方案、延长患儿的生存期提供参考。方法收集沈阳市某三甲医院2012年1月1日-2017年12月31日入院的急性髓系白血病患儿病案资料,根据纳入和排除标准确定研究对象,使用Excel 2010和SPSS22.0软件进行数据的整理及分析。对于服从正态分布的连续型变量采用均数和标准差进行描述,不服从正态的资料采用中位数和四分位间距进行描述;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算累积生存率;采用Log-Rank检验进行组间生存曲线的比较;多因素分析使用Cox比例风险回归模型,检验水准α为0.05。结果本研究共纳入16周岁以下（含16周岁）急性髓系白血病患儿156例。截至2020年12月31日,生存85例,死亡62例,失访为9例,失访率为5.77%;其中男性94例,女性62例,男女比例为1.5:1;最小发病年龄为10个月,最大为16岁,中位发病年龄为8.5岁;77例患儿在第一疗程达到了完全缓解;急性髓系白血病患儿1-5年生存率分别为80.91%、70.88%、63.45%、61.39%和60.61%;156例患儿中,M3型患儿38例,非M3型患儿118例。非M3型患儿中以M2型为主,占33.97%,其次为M5型,占21.15%,M1和M6患儿各为1例,无M0型患儿;非M3型急性髓系白血病患儿的中位生存期为49.1个月,高、低危患儿占比分别为46.79%、53.21%。单因素分析结果显示第一疗程完全缓解、FAB分型、危险度分型、白细胞计数、血小板计数、幼稚细胞百分比、纤维蛋白原含量、凝血酶凝结时间、D-二聚体含量是儿童急性髓系白血病的预后影响因素（P<0.05）;初诊年龄、性别、不同水平中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋白含量、凝血酶原时间间的生存率差异无统计学意义（P>0.05）;初诊年龄和中性粒细胞计数是M3型儿童急性髓系白血病的预后影响因素（P<0.05）;白细胞计数、血小板计数和危险度分型是非M3型儿童急性髓系白血病的预后影响因素（P<0.05）。多因素分析结果显示,第一疗程完全缓解、血小板计数、危险度分型是儿童急性髓系白血病的预后影响因素（P<0.05）;M3型患儿纳入的影响因素均无统计学意义（P>0.05）;血小板计数和危险度分型是非M3型儿童急性髓系白血病的预后影响因素（P<0.05）。结论急性髓系白血病患儿的1年、3年、5年生存率分别为80.91%、63.45%、60.61%,非M3型患儿的中位生存期为49.1个月;第一疗程未达到完全缓解、首次住院时血小板计数<50×109/L以及危险度分型为高危是影响急性髓系白血病患儿预后的危险因素,M3型为儿童急性髓系白血病预后的保护因素;血小板计数<50×109/L和危险度分型为高危是影响非M3型急性髓系白血病患儿预后的危险因素。
苏湛[5]（2020）在《1.无RARA重排早幼粒细胞急性白血病分子异常；2.伴肿物及溶骨Ph+AML的PET/CT特征》文中研究指明RARA融合基因阴性早幼粒细胞分化急性白血病的分子遗传学异常研究急性早幼粒细胞白血病（APL）是目前研究最广泛、最深入,也是疗效最显着的一类急性髓细胞白血病。该病的遗传及分子生物学特征的阐明也是最透彻的。17号染色体上的RARA基因发生断裂重排,与其它基因结合产生X-RARA（X代表一系列伙伴基因）融合基因是APL最重要的驱动基因突变。最常见的重现性染色体异常是15和17号染色体易位,即t（15;17）（q22;q12-23）,约占所有急性早幼粒细胞白血病病例的95%-98%。这种易位的结果是PML和RARa基因的断裂重组,产生PML-RARa融合基因。作为特异性针对此融合基因的药物,全反式维甲酸和亚砷酸的出现使得该病的预后出现了逆转性的改变。然而,有少数急性髓细胞白血病病例,其细胞形态学、免疫学甚至临床表现类似于急性早幼粒细胞白血病,但却未检测到RARA融合基因。这类白血病也被称为急性早幼粒细胞样白血病（acute promyelocytic-like leukemia,APLL）。其分类也不确定,有作者将其归为急性髓细胞白血病M2型（FAB分类法）。多年来,APLL的分子生物学异常一直未明确。维甲酸受体（retinoic acid receptors,RARs）包括 RARA、RARB 和 RARG 三种亚型。这三种亚型进化上具有高度保守性,其序列和功能高度相似。维甲酸X受体（retinoic X receptors,RXRs）是另一个核受体超家族的子家族,其也高度保守,序列与RARs有类似性。而且RXRs与RARs发挥功能密切相关,研究者曾猜测RARB及RARG在RARA融合基因阴性的APLL中或许扮演重要角色。进入21世纪后,随着科技的发展,各种高通量检测技术方兴未艾,成为基因组学研究的有力研究工具,许多疾病基因异常得以发现。近数年来,部分APLL的驱动基因突变陆续出现报道,重现性RARB和RARG融合基因均在APLL中探寻到,既往研究者的猜想得到验证。然而,亦有早幼粒细胞样白血病患者并不存在RARs家族成员的融合基因。以上说明了 APLL基因组异常的异质性,也提示各研究者对早幼粒细胞分化的急性白血病中RARs成员异常的关注。由于APLL相对发病率较低以及新研究技术的出现,APLL的分子病理学研究尚在起步阶段。本研究采用转录组测序技术,检测早幼粒细胞分化的急性白血病,探寻mRNA水平的异常,特别是RARs及RXRs。目的:检测早幼粒细胞分化的急性白血病,探寻mRNA水平的异常。探寻包括RARs、RXRs家族成员在内的新基因突变,融合基因及转录本,以阐明该类疾病的分子病理学基础。方法:选择4例无RARA基因重排的早幼粒细胞分化的急性白血病患者骨髓标本,提取单个核细胞。提取RNA并建cDNA库;进行二代转录组测序;生物信息学分析。RT-PCR和PCR,Sanger测序,以验证转录组测序结果。下载TCGA数据库的AML数据,比对分析实验标本的转录组表达谱特征。结果:各病例中均检测到新的融合基因,但均未发现有RARs或RXRs成员的融合基因。1例病例中检测到RXRA、RARB基因新的转录本。1例病例中检测到RARA、RARB基因新的转录本。1例病例中检测到RARB基因新的转录本。与TCGA-LAML数据库的比对显示,病例组表达谱特征不同于经典M3或非M3组,显示有其独特性。结论:在RARA重排阴性早幼粒细胞分化的急性白血病中,发现新的融合基因;发现RARA、RARB和RXRA基因的新转录本。该类病例有独特的基因表达谱特征。费城染色体（Philadelphia chromosome,Ph染色体）阳性的急性髓细胞白血病（acute myelogenous leukemia,AML）是-?类具有争议的白血病,其表现为急性白血病的临床特征。这类白血病宄竟是原发性急性白血病,还是以急粒变起病的慢性粒细胞白血病,长期以来悬而未决。直至近年来,有研宂发现此类疾病可能存在不同于慢性粒细胞白血病急粒变的分子生物学异常,2016年WHO淋巴造血系统肿瘤分类（第四版修订版）遂将其列为单独分类。然而目前研宄证据仍不充分,因此WHO仅将Ph+急性粒细胞白血病作为暂定类型。不同于实体肿瘤,软组织肿块或骨质破坏在白血病中极为罕见。此二类现象散见于文献报道,通常为单发肿物或骨骼破坏,且单独出现。目前己报道的Ph+AML病例均未有此二种现象。我们在临床中发现一例表现为Ph+急性粒细胞白血病的患者,其同时存在多处软组织肿物及多发骨骼破坏,此种现象尚为首次报道。其化疗反应亦较差,生存期短,显示出不良预后。=PET全称为正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography PET）,PET/CT已成为肿瘤诊断和指导治疗的最有效手段。在血液肿瘤领域,PET/CT主要应用于淋巴瘤的诊疗,而较少应用于白血病检查。在本部分研究中,我们报道的病例以PET/CT为显影手段,充分发挥其检测优势。目的:本研究展示了一例伴有多发肿物及溶骨损害的Ph+急性髓细胞白血病PET/CT特征;并探讨了Ph+急性髓细胞白血病这一可能的疾病实体与慢性粒细胞白血病急髓变的鉴别要点。方法:青岛大学附属医院收治的新诊断的1例Ph+急性髓细胞白血病患者作为研宄对象;抽取骨髓,采用Ficoll密度梯度离心法分离出外周血单个核细胞（PBMCs）。进行核型分析;应用RT-PCR检测BCR-ABL融合基因mRNA表达;Sanger测序明确BCR-ABL融合苺因碱基序列。18F-FDG PET/CT显像明确全身肿瘤浸润情况。结果:1.病史追溯,该患者为急性发病过程,预后不良。2.核型分析显示存在Ph染色体。RT-PCR及Sanger测序分析确定BCR-ABL融合基因存在,且无突变。3.18F-FDG PET/CT显示全身骨髓、肝、脾均有高代谢;并有多处骨骼破坏及软组织肿物。结论:1.Ph+急性粒细胞白血病有一定的临床独特性,可能是一种独立的疾病实体,需要更深入的研宄进一步来明确。2.首次报道了急性白血病存在多发肿物和骨骼破坏的病例。
林海玲[6]（2020）在《急性早幼粒细胞白血病药物与疗效的相关因素分析》文中进行了进一步梳理目的:目前与APL的治疗疗效是否有相关性的许多因素尚未被证实,本文对药物等可能影响APL治疗效果的相关因素进行探讨,并以期构建一个可以预测影响APL疗效的相关因素的模型。方法:回顾性分析2009年-2019年在甲医院及乙医院初诊的急性早幼粒细胞白血病患者101例的临床资料,以APL患者的改善情况作为疗效评价标准,分析影响疗效的相关因素。多种统计方法构建预测早幼粒细胞白血病治疗效果的模型,并且对构建的预测模型实行正确率的验证,选择其中正确率最高的模型。结果:1.一般资料比较:二分类疗效与住院天数和不同治疗方案经统计学分析,有显着性差异（P<0.05）,显示疗效与住院天数和不同治疗方案有相关性。2.多因素logistic逐步回归模型:对疗效可能有影响的临床因素:年龄（OR=1.039,P=0.041）和住院天数（OR=1.173,P=0.001）。年龄每增加1岁,疗效为“好转缓解”的概率可能增加1.039倍。住院天数每增加1天,疗效为“好转缓解”的概率可能增加1.173倍。模型两分类疗效平均预测正确率89.1%。3.多因素逐步判别回归模型:筛选出4个与早幼粒白血病疗效有关的临床因素:住院天数、庆大霉素注射液使用天数、注射用氢化可的松琥珀酸钠使用天数、年龄。代进判别函数的这4个临床因素对早幼粒白血病疗效的准确分型都是有影响的（均P=0.001）。交互验证法对早幼粒白血病疗效的平均正确判别率80.2%。4.神经网络模型:筛选出前15个因素的正态化重要性从大到小依次为:注射用氢化可的松琥珀酸钠>联合早幼粒出血>联合维甲砷红（维A酸片+三氧化二砷+柔红霉素联合用药）>联合喋呤胞苷可的松（甲氨喋呤+阿糖胞苷+氢化可的松琥珀酸钠联合用药）>维A酸片>联合喋呤胞苷（甲氨喋呤+阿糖胞苷粉针联合用药）>出入院PLT差值>联合喋呤可的松甲氨喋呤+氢化可的松琥珀酸钠联合用药)>止血敏>粒细胞集落刺激因子>联合作用年龄性别>甲氨喋呤>盐酸柔红霉素>制霉素>出血。神经网络模型预测早幼粒白血病疗效的准确率,训练集是88.9%,测试集是96.6%。结论:建立了一个急性早幼粒细胞白血病疗效的预测模型——神经网络模型。在诊疗指南用药基础上,加用氢化可的松琥珀酸钠、甲氨蝶呤+阿糖胞苷,并建议关注出血风险,必要时使用止血敏进行止血,做到早发现早治疗,能得到更好的疗效。
李丽君[7]（2020）在《急性早幼粒细胞白血病早期死亡原因分析》文中研究说明研究背景急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的特殊类型,占急性髓系白血病的百分之10%-15%,发病率约为0.23/10万,中位发病年龄为44岁。由于各种病因引起白血病细胞增值失控,分化障碍和凋亡受阻,从而抑制骨髓正常造血。APL患者外周血及骨髓中异常早幼粒细胞升高,并出现特征性染色体易位t（15;17）（q22;q12）,形成PML-RARa融合基因,其蛋白产物导致骨髓中早幼粒细胞细胞分化阻滞和凋亡不足,引起贫血,血小板低和凝血功能异常导致严重的出血倾向、感染等严重并发症,极易进展成弥漫性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation,DIC）。在过去二十年中,治疗的进展显着改善了 APL的预后,随着全反式维甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）及三氧化二砷的使用,现在APL已成为最可治愈的急性髓系白血病亚型。15号染色体上的PML基因（Promyelocytic leukemiaGene,PMl）与17号染色体上的维甲酸受体α基因（Retinoic acid receptor alpha,RARα）易位,产生的PML-RAR α融合基因可编码PM1-rarα融合蛋白。全反式维甲酸（ATRA）能特异性靶向融合基因的rarα部分,解除基因的转录抑制,使早幼粒细胞向成熟阶段分化。三氧化二砷能特异性靶向融合基因的rarα部分,能诱导早幼稚粒细胞分化和凋亡,使得APL的治愈率明显提高。但是据国内外统计,其早期死亡率未见明显降低,出血、分化综合征、DIC、感染等仍为APL早期死亡的主要原因。近年来随着分子生物学的发展,诊疗手段不断进步,化疗方案逐渐优化,目前对于凝血异常及出血我们进行输注血小板,冷沉淀,血浆,纤维蛋白原等手段,但早期出血风险仍值得进一步研究以降低早期死亡率。目前对于APL进行以维甲酸和三氧化二砷为主的治疗手段,虽诱导缓解率明显升高,但维甲酸及三氧化二砷的副作用仍不可忽视,早期死亡问题仍值得我们重视。目前国内外指南对于降低APL的早期死亡率的治疗上无针对性,如蒽环类化疗药物的应用时机,剂量等。在对症支持治疗、原发病的治疗上是否需要进一步完善也值得我们进一步研究。研究目的通过分析初诊的急性早幼粒细胞白血病患者初次入院的临床资料,收集可能与早期死亡相关的因素进行分析,探讨本病早期死亡的原因及其影响因素,为降低早期死亡率提供客观依据。研究方法对本院血液科2000年1月-2019年09月收治的282例初诊APL患者进行统计,其中27例患者早期死亡（Early Death,ED）,255例经治疗后未早期死亡（Not early death,NED）,并达到部分缓解和完全缓解,早期死亡率为9.6%。应用巢式回顾性病例分析统计方法按照1:4-5随机配比后收集155例未早期死亡病例信息进行回顾性研究。收集与疾病可能相关的资料,主要分为基本资料,实验室检验结果,骨髓学检查,治疗方案。应用SPSS分析将治疗前和治疗过程中的血常规指标（WBC、HB、PLT、中性粒细胞绝对值）最高值与最低值,治疗前及治疗过程中凝血指标（PT、APTT、Fib、D-二聚体）最高值与最低值,LDH治疗中最高值,治疗中是否合并DIC、化疗方案,实验室化验结果（AST、ALT、CR,尿酸,BUN,BNP）,骨髓细胞学结果（骨髓中原始细胞比例、骨髓增生程度）,白血病免疫分型（CD34+、CD56+、HLA-DR+）,基因突变（FLT3）、患者治疗延误时间等58个可能相关的影响因素纳入统计进行单因素卡方检验,再对有显着性差异（P<0.1）的因素进行多元Logistic回归分析。研究结果1.致死性出血占早期死亡患者81.5%（22/27）,是APL患者早期死亡的主要原因。2.单因素筛选出年龄、治疗前和治疗中白细胞水平、治疗中血红蛋白水平、血小板水平最高值、治疗前与治疗中PT水平、治疗中APTT水平、治疗中D-二聚体最高水平、治疗中纤维蛋白原水平最高值与最低值、治疗中是否伴有DIC,危险度分层、化疗药物种类、治疗中是否联合地塞米松（DEX）、骨髓原始细胞数、尿酸、ALB与非早期死亡患者相比有显着性差异（P<0.05）。2.多因素分析筛选出年龄超过40岁（P=0.016）;治疗过程中白细胞>30× 10^9/1（P=0.018）;PT 治疗中延长 3s（P=0.003）;APTT 治疗中延长 10s（P=0.004）是早期死亡的独立危险因素。结论1.APL早期死亡的主要原因为致死性大出血。2.年龄超过40岁,高白细胞,PT、APTT延长是导致急性早幼粒细胞白血病患者早期死亡的独立危险因素。应对40岁以上APL患者相关指标,基础疾病及并发症等早期积极进行监测和临床干预。对高白细胞患者及时降低白细胞治疗。凝血功能的监测在诱导过程中非常重要,对于有DIC倾向患者应当积极纠正凝血指标。
贺雏椀[8]（2020）在《APL-2016方案治疗儿童急性早幼粒细胞白血病的单中心研究》文中认为目的:分析APL-2016方案治疗儿童急性早幼粒细胞白血病患儿的临床疗效及预后情况。方法:回顾性分析2016年5月～2019年5月在重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤中心新诊并使用APL-2016方案治疗的36例APL患儿的临床资料,并进行总结分析临床疗效和预后。结果:本组36例患儿中位年龄7岁9个月,男女比例1.25:1,主要临床表现为发热、感染、出血、贫血及伴骨髓浸润等。外周血象以白细胞减少、血小板减少及中度贫血多见,72.2%的患儿外周血有幼稚粒细胞。凝血功能异常和LDH升高多见,DIC发生率为5.6%。97.2%的患儿骨髓早幼粒细胞可见Auer小体,免疫表型CD9、CD13、CD33、MPO、CD117的阳性表达率较高。33例患儿完善了染色体检查,染色体核型异常比例占93.8%,其中t（15;17）经典核型占90.6%,包括经典伴附加染色体异常核型者9例,非经典核型有1例。所有36例患儿都满足遗传学和分子学诊断标准,即都有t（15,17）阳性和PML-RARa阳性（FISH+PCR）。最终危险度低、中、高危组所占比例分别为11.1%、27.8%和61.1%。36例患儿中3例复发,无死亡和失访病例。治疗后血液学缓解（HCR）率94.4%,4年EFS率和OS率分别为83.3%±10.5%、100%。36例患儿治疗后MRD监测的缓解状态对4年EFS率无明显影响（P>0.05）。36例患儿初诊时合并DIC与不合并DIC比较,4年EFS明显降低（P=0.002）。初诊LDH>500IU者与LDH≤500IU者比较,4年EFS率明显降低（P=0.004）。治疗相关的不良反应主要有分化综合征、凝血功能障碍、化疗后骨髓抑制、败血症、肺炎、肝功损害和心肌损害。结论:APL-2016方案治疗儿童APL的生存情况较好,初诊时合并DIC和（或）LDH>500IU,是APL患儿的预后不良因素。
李健[9]（2020）在《NLS-RARα对APL细胞分化的影响及其机制研究》文中研究说明目的:探讨NLS-RARα蛋白对急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）细胞NB4细胞分化的影响及其分子机制。方法:1.构建过表达NLS-RARα的慢病毒,并用polybrene将慢病毒分别转入急性早幼粒细胞白血病细胞NB4和非急性早幼粒细胞白血病（no-APL）细胞U937中;2.使用实时荧光定量PCR（q RT-PCR）、蛋白免疫印迹（Western blot）检测NLS-RARα对髓系细胞分化标志物蛋白CD11b、CEBPβ的抑制情况;3.通过q RT-PCR、Western blot实验检测NLS-RARα对维甲酸信号通路经典靶基因RARβ、CEBPε的蛋白表达的作用情况;4.用间接免疫荧光法和Western blot观察NLS-RARα的细胞定位情况;用间接免疫荧光法和免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation,Co-IP）观察NLS-RARα和RA信号通路关键蛋白RXRα、核共抑制复合物SMRT的空间共定位及相互作用情况;5.用荧光素酶实验检测NLS-RARα对RARE-luc的调节能力;6.在ATRA存在情况下,用Western blot检测NLS-RARα的表达情况、细胞分化相关蛋白CD11b以及维甲酸通路靶基因RARβ表达情况;刘氏染色用来观察细胞分化形态改变。结果:1.成功构建了NLS-RARα过表达的U937及NB4细胞株;2.过表达NLS-RARα可以下调CD11b和CEBPβ的表达;3.过表达NLS-RARα可以抑制维甲酸信号通路经典靶基因RARβ、CEBPε的表达;4.NLS-RARα主要定位于核内且与RXRα、SMRT存在空间共定位和相互作用;ATRA作用下,NLS-RARα会被部分降解但其核定位情况不被改变,NLS-RARα与RXRα仍旧相互结合,与SMRT的结合部分被解离;5.在ATRA存在情况下,NLS-RARα可以做为一个转录激活因子促进RARE-luc的转录;6.药理浓度ATRA可以降解NLS-RARα,并促进NLS-RARα过表达细胞分化。结论:NLS-RARα通过抑制维甲酸信号通路抑制白血病细胞分化。
钟琳[10]（2020）在《急性早幼粒细胞白血病早期死亡患者的临床特征分析》文中进行了进一步梳理[目的]随着全反式维甲酸（All-trans retinoic acid,ATRA）和砷剂在急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）治疗中的应用,APL完全缓解率和总体生存率明显提高,成为可治愈的白血病类型。但APL早期死亡并未减少。本研究旨在探究初治APL早期死亡患者的临床特征,同时分析其相关危险因素,以期减少APL的早期死亡率（Early death,ED）。[方法]1收集昆明医科大学第二附属医院2007年1月至2019年12月初治APL患者临床病例资料86例,根据有无早期死亡,将其分为早期死亡组和非早期死亡组两组。2记录两组患者的基本情况,包括年龄、性别、发病时临床表现、体征,入院辅助检查,包括血常规、凝血功能、生化、骨髓细胞学检查、融合基因、流式细胞免疫分型、染色体、突变基因,病程中血常规及凝血功能动态变化并发症,治疗方案等情况。比较早期死亡组与非早期死亡组上述临床资料的差异,分析早期死亡危险因素。3对早期死亡患者进行临床特点分析及死亡原因探讨。4数据分析根据数据类型,定性资料采用卡方检验,定量资料中正态分布数据采用t检验,非正态分布数据采用秩和检验,多因素分析采用二元logistic回归法。[结 果]1在86例初治APL患者中,发生早期死亡人数18例,早期死亡率为20.93%。其中男性13例,女性5例,中位年龄47岁（20-88岁）。早期死亡原因:出血性死亡11例（61.11%）,包括8例死于颅内出血及3例死于肺出血,肺部感染死亡3例（16.67%）,分化综合征（Differentiation syndrome,DS）死亡2例（11.10%）,急性肾功能衰竭死亡1例（5.56%）,多器官功能衰竭（Multiple organ failure,MODS）死亡 1 例（5.56%）。11 例（61.11%）死于第 1 周内,2例（11.1 1%）死于第2周内,5例（27.78%）死于2周以后。2单因素分析结果显示,早期死亡危险因素可能为:入院时白细胞≥10×109/L、低血清白蛋白、高乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase,LDH）、存在弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation,DIC）。3.多因素二元logistic 回归分析结果显示白细胞≥10×109/L、低血清白蛋白、存在DIC是早期死亡的独立危险因素。[结 论]我院APL早期死亡率为20.93%,死亡原因包括:出血（颅内出血和肺出血）、肺部感染、DS、急性肾功能衰竭、MODS。其中最主要死亡原因为颅内出血。白细胞≥10× 109/L、低血清白蛋白、存在DIC为早期死亡的独立危险因素。
二、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病期间D-二聚体测定的临床意义（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病期间D-二聚体测定的临床意义（论文提纲范文）
（2）急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 212 例APL患者的临床实验室特征及其与预后关系 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 免疫分型 |
| 1.3 染色体核型分析 |
| 1.4 FISH检测 |
| 1.5 基因组DNA、RNA的提取以及PCR扩增 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 免疫表型特点分析 |
| 2.2 FISH荧光信号模式特点 |
| 2.3 染色体核型特点 |
| 2.4 伴FLT3-ITD突变情况 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 免疫分型 |
| 1.3 染色体核型分析 |
| 1.4 FISH检测 |
| 1.5 基因组DNA、RNA的提取以及PCR扩增 |
| 1.6 转录组测序 |
| 1.7 融合基因分析 |
| 1.8 逆转录PCR(RT-PCR)和Sanger测序 |
| 2 结果 |
| 2.1 3 例患者的临床和实验室特征 |
| 2.2 转录组测序和融合基因分析 |
| 2.3 RT-PCR和 Sanger测序验证融合基因 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 CPSF6-RARG致病机制初探 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 主要仪器设备 |
| 1.2 主要的试剂 |
| 1.3 主要试剂配方 |
| 1.4 细胞培养 |
| 1.5 RNA提取 |
| 1.6 PCR扩增 |
| 1.7 扩增产物纯化 |
| 1.8 质粒构建 |
| 1.9 慢病毒包装 |
| 1.10 细胞感染 |
| 1.11 免疫荧光分析 |
| 1.12 MTT实验 |
| 1.13 细胞凋亡分析 |
| 1.14 蛋白免疫印迹分析 |
| 1.15 小鼠骨髓干细胞分离与培养 |
| 1.16 小鼠骨髓移植实验 |
| 1.17 骨髓细胞瑞氏染色-形态分析 |
| 1.18 流式细胞分析小鼠骨髓细胞免疫表型 |
| 2.结果 |
| 2.1 CPSF6、RARG和 CPSF6-RARG定位于细胞核 |
| 2.2 RARG和 CPSF6/RARG抑制ATRA诱导NB4 细胞分化 |
| 2.3 建立稳定表达CPSF6-RARG的32Dcl-3 细胞株 |
| 2.4 CPSF6-RARG抑制IL3 剥夺介导的32Dcl-3 细胞的凋亡 |
| 2.5 CPSF6-RARG抑制G-CSF诱导32Dcl-3 细胞分化 |
| 2.6 CPSF6-RARG联合P53 缺失诱导小鼠发生髓系白血病 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四部分 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 伴 RAR 易位的急性早幼粒细胞白血病临床预后特征的研究进展 |
| 参考文献 |
（3）干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索（论文提纲范文）
| 第一部分 TBLR1-RARα急性早幼粒细胞白血病的耐药表型和靶向干扰素通路的治疗研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 一.急性早幼粒细胞白血病的分子机制和靶向治疗 |
| (一) PML-RARA融合蛋白的致白血病机制 |
| (二) ATRA和ATO治疗APL的作用机制 |
| (三) APL新融合基因TBLR1-RARα的功能表型 |
| 二.干扰素信号通路和肿瘤免疫 |
| (一) 干扰素信号通路 |
| (二) 干扰素在血液肿瘤中的应用 |
| 第二章 材料与方法 |
| 一.实验材料 |
| (一) 细胞系和实验动物 |
| (二) 药物和试剂 |
| (三) 实验所用质粒 |
| (四) 实验所用仪器 |
| 二.实验方法 |
| (一) 试剂配制 |
| (二) 细胞培养 |
| (三) RNA提取、逆转录cDNA及实时荧光定量PCR(qPCR) |
| (四) 蛋白质免疫印迹法(Western Blot) |
| (五) 可诱导表达载体的构建 |
| (六) 可诱导表达白血病细胞系的建立 |
| (七) 转录组测序(RNA-seq)及生信分析 |
| (八) 染色质免疫共沉淀(ChIP)及测序分析 |
| (九) 体外功能表型实验 |
| (十) 小鼠体内实验 |
| (十一) 统计学方法 |
| 第三章 实验结果 |
| 一.可诱导表达TBLR1-RARα和PML-RARα白血病细胞系模型的建立 |
| 二.IFN通路相关分子在TBLR1-RARα白血病中下调 |
| 三.IRF motif在TBLR1-RARα白血病中显着富集 |
| 四.IFN对融合蛋白表达的影响 |
| 五.IFN促进白血病细胞凋亡并协同ATRA促进分化 |
| 六.Type Ⅰ IFNs降低TR白血病小鼠细胞的集落形成能力 |
| 七.ATRA单药及联合IFN对TR小鼠生存的影响 |
| 第四章 分析和讨论 |
| 第五章 研究结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 IRF9对急性早幼粒细胞白血病生物学功能的影响和机制研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 一.实验材料 |
| (一) 实验细胞系 |
| (二) 药物和试剂 |
| (三) 实验所用质粒 |
| (四) 实验所用仪器 |
| 二.实验方法 |
| (一) 构建可诱导表达IRF9的慢病毒载体和NB4细胞系 |
| (二) 体外功能表型实验 |
| (三) 人外周血单个核细胞(PBMC)的获取 |
| (四) 基因组DNA的提取 |
| (五) 双荧光素酶报告基因实验 |
| 第三章 实验结果 |
| 一.IRF9在急性早幼粒细胞白血病中下调 |
| 二.可诱导表达IRF9白血病细胞系的建立 |
| 三.IRF9表达促进NB4细胞分化并降低集落形成能力 |
| 四.IRF9与RARα的转录调控关系 |
| 第四章 分析和讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 白血病的靶向治疗:前世和令生 |
| 参考文献 |
| 急性髓细胞白血病中的黏连蛋白复合体突变的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在校期间发表论文及获奖情况 |
| 致谢 |
（4）儿童急性髓系白血病预后分析（论文提纲范文）
| 中文论着摘要 |
| 英文论着摘要 |
| 英文缩略语表 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 一、综述 儿童急性髓系白血病的治疗及生存分析的研究进展 |
| 参考文献 |
| 二、在学期间科研成绩 |
| 三、致谢 |
| 四、个人简介 |
（5）1.无RARA重排早幼粒细胞急性白血病分子异常；2.伴肿物及溶骨Ph+AML的PET/CT特征（论文提纲范文）
| 第一部分无RARA重排早幼粒细胞急性白血病的分子异常中文摘要 |
| 中文摘要Ⅰ |
| 英文摘要Ⅰ |
| 符号说明Ⅰ |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 文章附图 |
| 参考文献 |
| 第二部分伴肿物及溶骨Ph+急性髓细胞白血病PET/CT特征中文摘要 |
| 中文摘要Ⅱ |
| 英文摘要Ⅱ |
| 符号说明Ⅱ |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考义献 |
| 综述 维甲黢受体与急性早幼粒细胞（样）白血病 |
| 参考义献 |
| 致谢 |
| 发表论文及主要成绩 |
| 英文论文Ⅰ |
| 英文论文Ⅱ |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（6）急性早幼粒细胞白血病药物与疗效的相关因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 数据与方法 |
| 2.1 数据来源和建立数据库 |
| 2.2 描述性分析与组间差异比较 |
| 2.3 构建可能影响早幼粒白血病疗效的药物多因素模型 |
| 2.4 分析软件 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 一般资料比较 |
| 3.2 因素的分类初筛 |
| 3.3 多因素logistic逐步回归模型 |
| 3.4 多因素逐步判别回归模型 |
| 3.5 反向神经网络模型(BPNN) |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 影响APL疗效的相关因素 |
| 4.2 统计方法探讨 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（7）急性早幼粒细胞白血病早期死亡原因分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 第三章 实验结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（8）APL-2016方案治疗儿童急性早幼粒细胞白血病的单中心研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 临床特征 |
| 2.2 骨髓MICM分型 |
| 2.3 危险度结果 |
| 2.4 疗效和生存 |
| 2.5 影响生存和复发的单因素分析 |
| 2.6 治疗相关不良反应分析 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 文献综述:复方黄黛片用于治疗儿童急性早幼粒细胞白血病的现状 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表的论文 |
（9）NLS-RARα对APL细胞分化的影响及其机制研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 NLS-RARA抑制NB4 细胞和U937 细胞分化 |
| 1.材料和方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 第二部分 NLS-RARA抑制维甲酸信号通路 |
| 1.材料和方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 第三部分 ATRA促进NLS-RARΑ过表达细胞分化 |
| 1.材料和方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间发表的文章 |
（10）急性早幼粒细胞白血病早期死亡患者的临床特征分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 急性早幼粒细胞白血病治疗出现分化综合征的诊疗进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
四、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病期间D-二聚体测定的临床意义（论文参考文献）
- [1]维甲酸、亚砷酸联合蒽环类药物三药诱导方案对成人非高危急性早幼粒细胞白血病的疗效分析[J]. 马荣军,袁晓莉,姜丽,杨世伟,杨靖,王臻,张萍,张琳,商保军,程琳娜,张茵,朱尊民. 中华医学杂志, 2021(30)
- [2]急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究[D]. 江梅. 南昌大学, 2021(01)
- [3]干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索[D]. 杨雪. 北京协和医学院, 2021(02)
- [4]儿童急性髓系白血病预后分析[D]. 温馨. 沈阳医学院, 2021(09)
- [5]1.无RARA重排早幼粒细胞急性白血病分子异常；2.伴肿物及溶骨Ph+AML的PET/CT特征[D]. 苏湛. 山东大学, 2020(04)
- [6]急性早幼粒细胞白血病药物与疗效的相关因素分析[D]. 林海玲. 汕头大学, 2020(02)
- [7]急性早幼粒细胞白血病早期死亡原因分析[D]. 李丽君. 山东大学, 2020(02)
- [8]APL-2016方案治疗儿童急性早幼粒细胞白血病的单中心研究[D]. 贺雏椀. 重庆医科大学, 2020(12)
- [9]NLS-RARα对APL细胞分化的影响及其机制研究[D]. 李健. 重庆医科大学, 2020(12)
- [10]急性早幼粒细胞白血病早期死亡患者的临床特征分析[D]. 钟琳. 昆明医科大学, 2020(02)
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